INTRODUCCION

El síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) es un proceso frecuente, caracterizado por ser un síndrome devastador de lesión pulmonar aguda, que afecta tanto a pacientes médicos como quirúrgicos. La importancia de descubrir sus posibles causas o factores desencadenantes se basa en la posibilidad de definir mejor las medidas terapéuticas más útiles, y sobre todo, en intentar prevenir su aparición. Entre los factores predisponentes más reconocidos en la literatura destacan los que se incluyen dentro del grupo que producen lesión pulmonar de forma directa, existiendo a su vez otro grupo que incluye factores que producen lesión pulmonar de forma indirecta en el contexto de algún proceso sistémico1-4. Dentro de los factores que causan lesión pulmonar directa destacan la neumonía y la aspiración de contenido gástrico, siendo menos frecuentes la contusión pulmonar, la embolia grasa, la lesión pulmonar producida por la inhalación de tóxicos y el edema pulmonar postrasplante pulmonar o embolectomía pulmonar. Entre las causas más frecuentes dentro del grupo de lesión pulmonar indirecta destacan la sepsis (siendo la causa más frecuente) y el trauma severo con shock y transfusiones múltiples. A mayor distancia se encuentran el bypass cardiopulmonar, la sobredosis de drogas, la pancreatitis aguda y la transfusión de productos sanguíneos.

Un grupo de pacientes con riesgo de presentar SDRA son los inmunodeprimidos, y dentro de ellos, los pacientes oncológicos. Presentan tanto lesión pulmonar de causa infecciosa, como de manera indirecta de origen farmacológico. El número de ingresos de pacientes oncológicos en las unidades de críticos está aumentado de manera exponencial en las últimas décadas. Ello es debido tanto a un aumento en la prevalencia de la enfermedad, como a una mayor supervivencia como resultado de las nuevas terapias. Estas nuevas terapias, por contrapartida, aumentan la duración de los períodos de inmunosupresión y pueden tener efectos indeseables, favoreciendo la aparición de SDRA.

Es bien conocido que la insuficiencia respiratoria es el motivo de ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI) más común en pacientes oncológicos críticos5,6. Como causas que influyen en la insuficiencia respiratoria en este tipo de pacientes se incluyen la neumonía7, el edema pulmonar secundario a insuficiencia cardíaca izquierda8, la hemorragia alveolar9, la afectación maligna pulmonar10,11 y la toxicidad pulmonar por fármacos quimioterápicos12-14 y por estimuladores de colonias de granulocitos (C-GSF)15. Asimismo, la recuperación de la neutropenia en pacientes oncológicos se ha asociado a un empeoramiento de la oxigenación16 y a una exacerbación de la preexistente lesión pulmonar aguda, secundaria a causas infecciosas o no17-20.

Pese a todo esto, según lo publicado hasta ahora, no parece existir un claro consenso sobre los factores predisponentes o desencadenantes del SDRA en pacientes oncológicos en fase de recuperación de la neutropenia. Sobre este tema se han publicado series cortas y alguna de ellas sugiere relación con la toxicidad pulmonar de los G-CSF18-20. Por todo ello, lo interesante del artículo que procedemos a comentar21 es probablemente el hecho de que se trate de la primera cohorte que compara a dos grupos de pacientes críticos oncológicos, con el fin de reconocer los factores de riesgo que provocan el desarrollo del SDRA. El artículo concluye con una reflexión sobre la importancia de la monitorización estrecha de la función respiratoria en aquellos pacientes críticos oncológicos que se estén recuperando de un período de neutropenia de aparición tardía y de duración prolongada; particularmente en aquellos pacientes que presentaron neumonía de forma intercurrente, ya que como demuestra el estudio, existe una clara relación entre ambos hechos y el consiguiente empeoramiento del intercambio gaseoso por el desarrollo del SDRA.

RESUMEN DEL ARTICULO COMENTADO

E. Azoulay et al21 reclutaron 457 pacientes con cáncer en un período de 10 años comprendido éste entre enero de 1990 y junio del 2000; de todos ellos 102 desarrollaron neutropenia. De éstos, 62 se incluyeron dentro del estudio por estar recuperándose de su neutropenia durante su estancia en UCI. Treinta y seis presentaron SDRA, de los que 21 lo tuvieron durante la recuperación de la neutropenia y 15 durante la neutropenia o tras recuperarse por completo de ella. De los pacientes que desarrollaron SDRA el estudio destacó inicialmente una mayor asociación a leucemia, a linfoma tratado con adriamicina, a historia de neumonía previa a la neutropenia, a neutropenia de duración superior a 10 días, a un diagnóstico más temprano de malignidad y a un tiempo más prolongado desde la realización de la quimioterapia a la aparición de la neutropenia. Pero, tras el análisis estadístico de regresión logística, el análisis multivariado de los pacientes sometidos a estudio determinó específicamente tres predictores independientes de sufrir SDRA durante la recuperación de la neutropenia:

1. Tiempo mayor a 10 días desde que se realiza la quimioterapia hasta que se instaura la neutropenia.

2. Duración de la neutropenia más de 10 días.

3. Haber sufrido una neumonía durante el episodio de la neutropenia.

No se observó relación alguna entre los pacientes que habían sido tratados con C-GSF o C-GSF + metotrexate, ciclofosfamida o bleomicina con el aumento de riesgo de sufrir SDRA.

DISCUSION

De los resultados obtenidos por E. Azoulay et al21, destaca que de los 62 pacientes que formaron parte del estudio 29, es decir casi la mitad, presentó neumonía clínica o microbiológica y que en 55 de ellos fue necesaria la ventilación mecánica (12: no invasiva, 15: no invasiva + invasiva y 28: invasiva exclusivamente) y tanto la neumonía como la ventilación mecánica son factores conocidos que predisponen para sufrir SDRA. También es interesante destacar que de los pacientes que presentaron SDRA durante la recuperación de su neutropenia, 14 presentaron previamente neumonía y 7 de ellos recibieron C-GSF, ambos factores relacionados con la lesión pulmonar aguda. Uno de los puntos interesantes es que de los 21 pacientes que desarrollaron SDRA a la mitad se les pudo obtener un BAL, donde curiosamente predominaban los macrófagos. Un predominio de más de un 10% de neutrófilos únicamente ocurrió en dos pacientes: uno con neumonía bacteriana y otro con neumonía por aspiración.

Según lo publicado hasta ahora, la recuperación de la neutropenia puede aumentar el riesgo de deteriorar la oxigenación y la permeabilidad pulmonar microvascular16, pero son pocos los casos publicados, lo que plantea la duda de si existen otros factores intercurrentes responsables de la alteración de la función pulmonar. El artículo que nos ocupa nos induce a reflexionar sobre los verdaderos responsables del SDRA en pacientes oncológicos.

Según E. Azoulay et al21 existen tres argumentos que apoyan la relación directa entre la existencia de neutrófilos y la aparición de SDRA:

1. Aproximadamente un tercio de los pacientes sometidos a estudio presentaron SDRA durante su recuperación de la neutropenia, que es una proporción similar a la que presentan otras posibles causas de SDRA como la sepsis o la pancreatitis22,23.

2. La coexistencia de la recuperación de la neutropenia y la aparición del SDRA ha sido corroborada ya por otros autores19,24,25.

3. Plausibilidad biológica conocida: los pacientes oncológicos tienen mayor riesgo de lesión pulmonar aguda (LPA) causada por: a) toxicidad pulmonar secundaria a quimioterapia12,14,26 o G-CSF15; b) y/o infecciones pulmonares asociadas al propio proceso neoplásico o relacionadas con inmunodeficiencias secundarias al tratamiento quimioterápico27.

Además, como muy bien se comenta en la revisión del SDRA publicada en mayo de 2002 por Ware LB. y Matthay MA28, diversos estudios, tanto clínicos como experimentales, han proporcionado datos suficientes para apuntar la posibilidad de una lesión pulmonar mediada por neutrófilos en estos pacientes29,30. Los pacientes con SDRA presentan un marcado aumento de neutrófilos en el lavado broncoalveolar31 y esto concuerda con muchos modelos animales LPA neutrófilo-dependiente. Los neutrófilos son reclutados por diversos mediadores como citocinas, interleucina-1 (IL-1), IL-6, IL-8, IL-10 y factor de necrosis tumoral (TNF) alfa liberados por los macrófagos, que son las células más comúnmente encontradas en los BAL de los pacientes del artículo de E. Azoulay et al21, que sufren SDRA durante la recuperación de su neutropenia. Siguiendo con la relación entre el papel de los neutrófilos y la aparición del SDRA, Terashima et al32 apuntaban que así como los neutrófilos jóvenes pueden migrar al pulmón y alterar la permeabilidad pulmonar, y por consiguiente estar implicados en los mecanismos de lesión pulmonar, los neutrófilos adultos (ausentes en pacientes con neutropenia prolongada) no pueden migrar a los pulmones y sí a otras partes donde exista inflamación. Por último no se debe olvidar que de los 7 artículos publicados21,33-38 que han demostrado 25 casos de SDRA mientras se recuperaban de su neutropenia, en todos ellos se detectó neumonía clínica o documentada microbiológicamente. Esto mismo ocurrió en el 66% de los pacientes del artículo que comentamos, que sufrieron SDRA mientras se recuperaban de su neutropenia.

En contra de la asociación neutrófilo-SDRA cabría destacar que de la gran cantidad de pacientes oncológicos que se recuperan diariamente de su neutropenia exista un pequeño número del total que durante dicha recuperación desarrolle SDRA. Lo apoyaría el hecho de que también se ha descrito lesión pulmonar en pacientes con neutropenia grave, como en el caso que nos ocupa. Existen modelos experimentales animales, que sufren LPA de forma totalmente independiente de los neutrófilos29,33. A esto se suma que se han publicado casos de pacientes con cifras basalmente bajas de neutrófilos, que han recibido G-CSF sin que ello haya aumentado la incidencia de LPA/SDRA15,34. Esto nos deja muchas cuestiones pendientes de contestar: ¿es posible entonces que el SDRA se produzca sin la necesidad de neutrófilos a nivel pulmonar?, ¿son los neutrófilos causa o consecuencia del SDRA?, ¿desempeñan los macrófagos un papel más importante que los neutrófilos en la aparición del SDRA?, ¿existen otros mecanismos como la fibrosis, el deterioro del surfactante, etc., que deben ser mejor estudiados?

Por otro lado, de los 25 casos de SDRA tras recuperación de la neutropenia detectados en la literatura, en 9 de ellos se implicaba como factor predisponente a los C-GSF16-20,24,39, dato con el que discrepan los autores del artículo que se comenta, ya que no ven relación tras el análisis multivariante estadístico. Parece que los factores estimuladores de colonias, obtenidos habitualmente por tecnología recombinante, tendrían un efecto beneficioso en el tratamiento o la profilaxis de la neutropenia febril40 a diferentes niveles:

1. Un aumento cuantitativo de los granulocitos.

2. Mejoría de la actividad funcional de los granulocitos (mejora la quimiotaxis, fagocitosis y capacidad bactericida).

3. Inducen la liberación de factores antiinflamatorios que antagonizan los receptores de IL-1, TNF y interferón (IFN) gamma.

4. Efecto protector ante la acción de endotoxinas.

Parece lógico por todo ello dar factores estimuladores de colonias a pacientes neutropénicos, ya que acortarían, en teoría, el tiempo de duración de la neutropenia que según E. Azoulay et al21 es uno de los predictores independientes de sufrir SDRA en pacientes que se están recuperando de la neutropenia. Si bien, en el estudio sobre el uso de r-metHUG-CSF (Filgastrim) publicado recientemente41, se concluye que no existen diferencias en end point de mortalidad ni en end points secundarios entre pacientes con neumonía y sepsis grave que recibieron factores estimuladores de colonias y antibiótico frente a los que recibían placebo y antibiótico. Únicamente se detectaba una reducción significativa en la mortalidad en pacientes que recibían quinolonas + G-CSF. Por todo ello, se apuntaba la necesidad de iniciar de manera precoz la administración de factores estimuladores de colonias junto al antibiótico, antes incluso de la aparición de disfunción orgánica, y dejaba la puerta abierta para estudiar la utilización de factores estimuladores de colonias de forma profiláctica en pacientes con alto riesgo de sepsis, o en etapas iniciales antes de la aparición de fallo multiorgánico.

CONCLUSION

El artículo de E. Azoulay et al21 nos acerca a una patología interesante que está progresivamente aumentando su incidencia, obligándonos a actualizar protocolos de ingreso, protocolos de actuación y a investigar nuevas terapias que nos permitan reducir la morbimortalidad asociada. Nos recuerda que la causa más frecuente de ingreso en las unidades de críticos de estos pacientes es la insuficiencia respiratoria. Aconseja monitorización respiratoria en pacientes oncológicos durante la recuperación de su neutropenia, particularmente si hay historia de neumonía durante la misma, o si tienen neutropenia tardía o prolongada tras la administración de quimioterapia. Estos pacientes se beneficiarán de ventilación mecánica no invasiva de manera precoz21. Nos aclara además que la existencia de neutropenia por sí sola no aumenta la mortalidad, y que no existen escalas de riesgo que nos permitan emitir un pronóstico fiable. Pone como ejemplo la escala de riesgo APACHE, que no tiene en cuenta los pacientes oncológicos, siendo necesario individualizar en cada caso para prever el riesgo de mortalidad.

Para finalizar, cabe resaltar que hay varios estudios no concluyentes, que parecen indicar que pacientes neutropénicos de riesgo se benefician de ingreso en UCI y de tratar precozmente la insuficiencia respiratoria aguda. Esto abre nuevos caminos de investigación y de tratamiento con factores estimuladores de colonias, cuyo beneficio está aún por demostrar. Y por otro lado, y de manera más general, que la medicina moderna tiende a ser más especializada, pero a la vez multidisciplinar, siendo necesario cada vez más la participación conjunta de oncólogos, hematólogos, radiólogos e intensivistas, entre otros, para manejo y control del SDRA en pacientes neutropénicos.