Las emulsiones lipídicas (EL) de tercera generación han sido desarrolladas como un tipo de EL para disminuir el aporte de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) de la serie omega-6 (PUFA-Ω6), los que presentan un impacto negativo sobre la función inmunitaria y la respuesta inflamatoria en el paciente crítico1,2. Estas EL enriquecidas con aceite de pescado (AP) se caracterizan por presentar un elevado contenido de ácidos grasos omega-3; estos son el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA) los cuales se encuentran en diferentes concentraciones al 10, el 15 y el 100% en las presentaciones comerciales actualmente disponibles en el mercado3.

El EPA y el DHA ejercen efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores comprometiendo la expresión de ciertos genes en las células inmunitarias, por lo que son capaces de afectar tanto la inmunidad celular como humoral1. El efecto antiinflamatorio ha sido demostrado, entre otros por Mayer et al.4,5, quienes en monocitos de pacientes sépticos demostraron la disminución en la producción de interleucinas (IL) 1, 6 y 8 sin afectar la síntesis de la citocina antiinflamatoria IL-10. Los efectos antiinflamatorios pueden ser resumidos en los siguientes puntos: a) inhibición del factor de transcripción nuclear kappa-B (NF-κB) controlando la expresión de genes proinflamatorios6; b) síntesis de mediadores tales como protectinas y resolvinas de la serie D y resolvinas de la serie E (cuyo precursor es el EPA)7, y c) modulación del tono vagal reestableciendo la actividad parasimpático-mimética la cual ejerce un reconocido efecto antiinflamatorio8,9.

El análisis de estos datos revela que la nutrición parenteral (NP) con EL ricas en AP ejerce efectos inmunomoduladores en un grupo heterogéneo de pacientes críticos y en modelos animales de inflamación sistémica (tabla 1)10-14.

De acuerdo con el análisis de los ensayos clínicos incluidos en nuestro último metanálisis15, el uso de EL que contienen AP podría tener un efecto beneficioso en un grupo heterogéneo de pacientes críticos, en particular en aquellos con sepsis/sepsis grave, pancreatitis aguda severa y síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) (tabla 2). El análisis crítico de esos ensayos clínicos16-25 muestra que el empleo de estas emulsiones en pacientes críticos con NP o con nutrición enteral (NE) podría ser capaz de mejorar end point clínicos relevantes tales como el tiempo de ventilación mecánica (VM), la estancia hospitalaria y la incidencia de infecciones nosocomiales. Dentro de estos estudios, hasta el momento actual el ensayo clínico aleatorizado (ECA) más importante ha sido el ICU LIPIDS25, un elegante estudio multicéntrico español que enroló a 159 pacientes críticos médicos y quirúrgicos con un APACHE II>13 que requerirían NP por un período no menor a 5 días. En dicho estudio, Grau-Carmona et al.25 demostraron que cuando se administró una EL con 10% de AP vs. una EL sin AP, la EL rica en AP fue capaz de reducir de modo significativo la incidencia de infecciones (21,0% vs. 37,2%, p = 0,035), así como prolongar el tiempo libre de infección (21±2 vs. 16±2 días, p = 0,03)25. Sin embargo, el grupo de pacientes que recibió la EL rica en AP exhibió una mayor mortalidad en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) (32,5%), en tanto que la misma fue del 20,5% en los que recibieron la EL rica en soja, aunque este incremento no fue significativo (p = 0,106). Por otra parte, el análisis de los resultados revela que la mortalidad hospitalaria y a los 6 meses fue igual en ambos grupos; sin embargo, la sobrevida a los 6 meses fue mayor, aunque no de modo significativo en los pacientes que recibieron la EL rica en soja (137,2±7,6 días vs. 117,7±8,5 días, p = 0,082)25.

En los últimos 3 años han sido publicados diferentes revisiones sistemáticas de la literatura y metaanálisis, los cuales han explorado el impacto clínico de la adición de AP en la NP o como estrategia farmaconutriente en pacientes críticos con NE. En 2012, Pradelli et al.26, después de agregar 23 ECA en pacientes quirúrgicos electivos y críticos concluyeron que las EL ricas en AP eran capaces de reducir de modo significativo las infecciones (riesgo relativo [RR] 0,61; IC del 95%, 0,45-0,84, p=0,002). Por otra parte, Pradelli et al.26 constataron un efecto clínicamente significativo sobre la estancia en la UCI y hospitalaria, aunque no se encontró efecto sobre la mortalidad global.

Un año más tarde, Palmer et al.27, después de agregar 9 ECA evaluando el impacto de las EL con AP en pacientes críticos, no fueron capaces de demostrar ningún efecto significativo sobre las infecciones nosocomiales, ni sobre la mortalidad y la estancia en UCI.

En 2013, después de agregar 6 ECA realizados en pacientes críticos, nuestro grupo demostró que las EL ricas en AP mostraban una tendencia a disminuir la mortalidad (p = 0,08), así como a acortar los tiempos de VM28. Por su parte, en el presente año hemos actualizado el metaanálisis previo incluyendo en la presente revisión un total de 10 ECA (n = 733 pacientes)15; en el presente estudio, nuestro grupo concluyó que el uso de las EL ricas en AP eran capaces de disminuir de modo significativo la incidencia de complicaciones infecciosas (RR = 0,64; IC del 95%, 0,44 a 0,92; p=0,02; heterogeneidad I2=0%). Asimismo, después de agregar 6 ECA que reportaron tiempos de VM, pudimos apreciar una tendencia a reducir los tiempos de VM (weighted mean difference, WMD,−1,14; IC del 95%,−2,67 a 0,38; p=0,14; heterogeneidad I2 = 0%). De modo similar, se apreció una tendencia en la reducción de los tiempos de estancia hospitalaria (WMD=−3,71; IC del 95% IC,−9,31 a 1,88; p=0,19; heterogeneidad I2 = 87%, p < 0,0001)15. Sin embargo, no observamos diferencias en la mortalidad, así como tampoco en los tiempos de estancia en la UCI. Por otra parte, en el análisis de subgrupos nuestro estudio concluyó que en aquellos ensayos clínicos en los que las EL ricas en AP fueron utilizadas en pacientes con NE u oral (estrategia farmaconutriente), su uso se asociaba a una tendencia a la reducción de la mortalidad (RR = 0,69; IC del 95%, 0,40 a 1,18; p = 0,18; heterogeneidad I2 = 35%)15. Asimismo, el análisis comparativo de los ensayos clínicos en ambos grupos (NP vs. NE) confirma la tendencia a la reducción de la mortalidad cuando las EL ricas en AP son administradas en pacientes con NE (p = 0,19)15. Por otra parte, el análisis de subgrupos de acuerdo con los estudios definidos como de alta calidad o estudios de nivel i (aleatorización oculta, adjudicación doble ciego y análisis de acuerdo con el principio de intención de tratar) y de baja calidad o nivel ii mostró que el efecto sobre la reducción de las infecciones nosocomiales y la estancia hospitalaria era significativo solamente en los estudios de nivel i. Por su parte, el análisis comparativo entre subgrupos solo evidenció diferencia de significación estadística a favor de las EL con AP en la estancia hospitalaria (p = 0,001)15. Finalmente, es importante destacar que la señal derivada de nuestro metaanálisis es muy débil y preliminar, por lo que el efecto de estas emulsiones ricas en AP como estrategia farmaconutriente deberá ser explorada en futuros ECA que deberán ser bien diseñados y con fuerza suficiente para evaluar el efecto de esta estrategia sobre la mortalidad. Entre las limitaciones mayores de nuestro metaanálisis se destacan: a) escaso número de ECA analizados con tamaño muestral pequeño (solo 2 ECA tienen un n mayor a 100)17,25, por lo que estos ensayos clínicos son inadecuados para detectar un efecto sobre la mortalidad; b) heterogeneidad de las intervenciones realizadas en los diferentes ECA; c) el efecto positivo sobre las infecciones depende mayormente del estudio de Grau-Carmona et al.25, el cual explica el 52% de la señal, y d) resultados contradictorios de algunos de los ensayos clínicos analizados.

En 2011, el documento de consenso de la Sociedad Española de Medicina Intensiva, Crítica y Unidades Coronarias (SEMICYUC) y la Sociedad Española de Nutrición Parenteral y Enteral (SENPE)29 recomendaba para los pacientes críticos un aporte parenteral de grasas de 0,7 a 1,5g/kg/día (iia) administrados en concentraciones del 30 o el 20%. Con relación al tipo de formulaciones comerciales, las recomendaciones de la SEMICYUC/SENPE sugerían las mezclas con triglicéridos de cadena larga (TCL) y media (TCM) con AP o aceite de oliva las que deberían emplearse con preferencia a los TCL aislados, en virtud de que las mismas demostraron ser bien toleradas. Sin embargo, en 2011 las guías de la SEMICYUC/SENPE reconocían como difícil hacer una elección específica y definitiva sobre el tipo de EL a utilizar debido a la ausencia de ventajas significativas de alguna de ellas frente a las otras (iib)29. En efecto, de acuerdo con el conocimiento actual uno de los aspectos más relevantes que no permiten avanzar hacia una recomendación más precisa es la ausencia de ECA que comparen EL pobres en soja entre sí, a excepción de algún pequeño ECA recientemente publicado. En España el uso de este tipo de EL es una práctica extendida en las diferentes UCI. En tal sentido, en 2013 Vaquerizo Alonso et al.30 en el análisis de los patrones de práctica clínica de la NP en 12 UCI españolas concluyeron que las EL ricas en AP son preferidas por un alto porcentaje de los médicos intensivistas españoles. En efecto, ante la pregunta de cuál era la emulsión de preferencia para los pacientes críticos, el 42% optó por la EL con soja, triglicéridos de cadena media, oliva y AP (SMOF®, Fresenius Kabi Alemania), en tanto que el 17% prefirió las mezclas TCL/TCM/PUFA-Ω330.

En el presente año, las actuales recomendaciones canadienses31 señalan que en los pacientes críticos con indicación de NP, las EL pobres en soja deberían ser consideradas frente a las estrategias convencionales ricas en TCL. Sin embargo, estas guías no son capaces de recomendar la EL de elección31. Esto es así puesto que la evidencia actual sobre EL, y en particular sobre emulsiones ricas en AP, deriva mayormente de ensayos clínicos fase ii, unicéntricos, con escaso número de pacientes y con patologías heterogéneas; todos estos aspectos debilitan las conclusiones que pueden extraerse de los mismos, por lo que más y mejor evidencia es necesaria previo a la realización de una recomendación definitiva31.

El estado actual del conocimiento con relación a las EL en pacientes críticos indica que nuevos ensayos clínicos multicéntricos e internacionales evaluando el impacto de las EL ricas en AP en pacientes críticos con NP o NE son necesarios. Sin embargo, antes de avanzar en esa dirección, deberemos ser capaces de definir la dosis óptima de los ácidos grasos omega-3 por vía intravenosa; para tales fines, el desarrollo de un estudio dosis-respuesta evaluando el perfil farmacocinético y farmacodinámico del EPA y DHA por vía parenteral parece ser obligatorio.

Recientemente, la American Society of Parenteral and Enteral Nutrition (ASPEN) ha fijado su posición sobre el uso de las EL pobres en soja; en tal sentido, la ASPEN ha alentado la realización de estudios dosis-respuesta capaces de evaluar el perfil de seguridad de los ácidos grasos omega-3 administrados por vía parenteral. El objetivo de tal estudio debería ser la definición de la mejor dosis capaz de optimizar la función inmunitaria y de modular la respuesta inflamatoria, mejorando de este modo los resultados clínicos sin los efectos colaterales atribuibles a dosis excesivas del EPA y DHA. Hasta el momento, pequeños ensayos clínicos fase ii32,33 en pacientes sometidos a cirugía cardíaca con circulación extracorpórea han demostrado que la infusión perioperatoria de una EL 100% AP parece ser una estrategia segura y efectiva, capaz de modular la respuesta inmunoinflamatoria, promover una recuperación metabólica más temprana y proteger el músculo cardíaco durante el período postoperatorio. La dosis comúnmente utilizada de AP por vía parenteral en los diferentes ECA, así como en la práctica clínica es de 0,15-0,20g/kg/día; sin embargo, una dosis mayor puede ser necesaria con vistas a obtener mayores beneficios y esta dosis debe ser evaluada en el estudio dosis respuesta, habiéndose propuesto como dosis tentativa 0,5g/kg/día34.

Existe actualmente evidencia creciente derivada de los recientes metaanálisis que permite alentar el concepto de que las EL ricas en AP serían una opción más dentro del arsenal terapéutico en el paciente crítico. Dichas emulsiones deben ser consideradas en los pacientes críticos que requieren NP o incluso en aquellos pacientes con NE, donde las mismas podrían ser utilizadas como estrategia farmacológica asociada. Sin embargo, antes de realizar una recomendación definitiva se requiere una evidencia más robusta. En tal sentido, en el futuro próximo creemos que la investigación sobre las EL con reducción del aporte de ácidos grasos omega-6 en pacientes críticos, y específicamente sobre aquellas emulsiones ricas en AP debe transcurrir por los siguientes hitos: a) estudio dosis respuesta en búsqueda de la dosis óptima de EPA y DHA por vía parenteral; b) ensayo clínico fase iii comparando la dosis óptima derivada del estudio previo contra una estrategia basada en soja (TCL) y, finalmente, c) una tercera etapa en la que seamos capaces de realizar un análisis comparativo entre diferentes EL con reducción del aporte de ácidos grasos omega-6.

Los autores declaran que no tienen conflictos de intereses con relación a este artículo.