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tanto metodol&#243;gicos como &#233;ticos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En primer lugar&#44; la realizaci&#243;n de an&#225;lisis intermedios mediante el abordaje estad&#237;stico habitual genera un problema de multiplicidad que aumenta la probabilidad de error &#945;&#46; En efecto&#44; si se realizan varios an&#225;lisis intermedios y el investigador examina los datos acumulados con una p &#60; 0&#44;05 en cada uno de ellos&#44; el error &#945;global aumenta a 0&#44;08 tras dos an&#225;lisis&#44; a 0&#44;11 tras tres an&#225;lisis y a 0&#44;19 tras 10 an&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Se impone&#44; por tanto&#44; la exigencia de usar reglas estad&#237;sticas ajustadas que tomen en cuenta esta multiplicidad de an&#225;lisis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En segundo lugar&#44; la interrupci&#243;n precoz del ensayo &#40;sea o no justificada&#41; favorece la sobrestimaci&#243;n del efecto&#46; Ello se comprende f&#225;cilmente si imaginamos un ensayo bien dise&#241;ado y ejecutado&#44; que se repite varias veces&#46; Debido al error aleatorio inherente al muestreo&#44; el riesgo relativo detectado en los sucesivos ensayos oscilar&#225; alrededor de su verdadero valor&#46; En estas condiciones&#44; las fluctuaciones aleatorias que tienden a exagerar el efecto del tratamiento conducir&#225;n a una interrupci&#243;n precoz del ensayo m&#225;s f&#225;cilmente que las fluctuaciones que tienden a subestimar el efecto&#46; Por lo tanto&#44; los efectos estimados a partir de ensayos interrumpidos precozmente son propensos a la exageraci&#243;n&#46; Dicho de otra forma&#44; si se interrumpe el ensayo por el simple hallazgo de una <span class="elsevierStyleItalic">p</span> significativa&#44; es muy probable que el efecto detectado sea un m&#225;ximo aleatorio <span class="elsevierStyleItalic">&#40;random high&#41;</span> y que&#44; si se continuara el ensayo&#44; el efecto final detectado ser&#237;a menor &#40;regresi&#243;n a la media&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En tercer lugar&#44; en la medida en que favorece el riesgo de introducir tratamientos ineficaces&#44; la interrupci&#243;n precoz del ensayo plantea un nuevo dilema &#233;tico&#58; la necesidad de no privar a los sujetos del ensayo de un tratamiento probablemente beneficioso entra en conflicto con la necesidad de proteger a futuros enfermos de la administraci&#243;n de un tratamiento f&#250;til y de sus efectos adversos asociados<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente Montori et al<span class="elsevierStyleSup">3</span> han realizado una revisi&#243;n sistem&#225;tica que aporta importante evidencia emp&#237;rica sobre los ensayos aleatorizados interrumpidos precozmente por efecto beneficioso&#46; Estos autores detectan un aumento progresivo del n&#250;mero de estos ensayos publicados en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; tanto en valores absolutos &#40;esperable por el aumento del numero total de ensayos&#41; como en t&#233;rminos relativos &#40;porcentaje de ensayos cl&#237;nicos indexados en Medline&#41;&#46; M&#225;s curioso a&#250;n es que la proporci&#243;n de estos ensayos publicados en las 10 revistas de mayor impacto crece m&#225;s r&#225;pidamente que la proporci&#243;n en el resto de las revistas&#44; lo que sugiere que la interrupci&#243;n precoz podr&#237;a estar siendo considerada por la comunidad cient&#237;fica como un valor positivo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio de Montori et al<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; los ensayos se interrumpieron cuando se hab&#237;a recogido como promedio el 64&#37; de la muestra prevista&#44; y con un riesgo relativo estimado en conjunto de 0&#44;53 &#40;reducci&#243;n relativa del riesgo del 47&#37;&#41;&#46; Adem&#225;s se encontr&#243; una fuerte asociaci&#243;n inversa entre el n&#250;mero de eventos y la magnitud del efecto estimada&#44; coherente con la hip&#243;tesis de que el efecto detectado es un m&#225;ximo aleatorio que sobreestima el verdadero efecto del tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Asimismo&#44; los autores destacan una baja especificaci&#243;n de las razones que condujeron a la interrupci&#243;n del estudio&#58; s&#243;lo 67 &#40;47&#37;&#41; de los 143 ensayos comunicaban el tama&#241;o de la muestra planeado&#44; el an&#225;lisis intermedio en el que se tom&#243; la decisi&#243;n de interrumpir el ensayo&#44; y la regla que se utiliz&#243; para informar esta decisi&#243;n &#40;aspectos&#44; todos ellos&#44; incluidos en CONSORT&#41;<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Finalmente&#44; s&#243;lo 8 ensayos comunicaron estos tres elementos junto con las estimaciones ajustadas para el an&#225;lisis intermedio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El estudio de Montori et al<span class="elsevierStyleSup">3</span> ofrece mensajes importantes para las estructuras involucradas en la producci&#243;n y publicaci&#243;n de los ensayos &#40;investigadores&#44; financiadores&#44; comit&#233;s &#233;ticos&#44; agencias reguladoras&#44; editores&#44; revisores&#44; panelistas&#44; etc&#46;&#41; y&#44; desde luego&#44; para los cl&#237;nicos empe&#241;ados en la lectura cr&#237;tica de la literatura cient&#237;fica y enfrentados a la tarea de elegir y aplicar el mejor tratamiento para su paciente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para los primeros&#44; estos resultados subrayan la importancia de un comit&#233; de monitorizaci&#243;n del ensayo <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Data Monitoring Committee&#44; DMC&#41;</span> verdaderamente independiente<span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span>&#44; con derecho exclusivo de acceso a los datos tabulados por tratamiento&#44; y con capacidad para decidir cu&#225;ndo existe suficiente evidencia para interrumpir el ensayo y cu&#225;ndo &#233;ste debe proseguir&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El trabajo de este comit&#233; puede verse facilitado notablemente por la implantaci&#243;n de adecuados procedimientos de trabajo<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#44; y espec&#237;ficamente por el uso de &#171;reglas de decisi&#243;n&#187; predefinidas para la interrupci&#243;n del ensayo&#46; De hecho&#44; existen diversas reglas de interrupci&#243;n de un ensayo<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; como la llamada &#171;regla de Pocock&#187;&#44; la de Peto o la de O&#8217;Brien-Fleming&#46; Aunque algunas son m&#225;s restrictivas que otras&#44; todas ellas exigen un nivel de probabilidad mucho m&#225;s exigente que el habitual para interrumpir un ensayo cl&#237;nico&#46; Otro m&#233;todo que ha ganado popularidad como criterio para decidir la interrupci&#243;n precoz del ensayo es el m&#233;todo de DeMets<span class="elsevierStyleSup">8</span> &#40;funci&#243;n del gasto de alfa&#44; <span class="elsevierStyleItalic">alpha spending function</span>&#41;&#44; que permite la realizaci&#243;n de an&#225;lisis intermedios no planificados previamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para los lectores de la literatura m&#233;dica el mensaje es que ante el supuesto &#171;valor&#187; de los resultados de los ensayos interrumpidos precozmente deber&#237;an proveerse de la adecuada dosis de escepticismo&#44; y de habilidades para explorar algunos aspectos clave de estos ensayos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por una parte es preciso prestar atenci&#243;n al n&#250;mero de an&#225;lisis estad&#237;sticos realizados y al m&#233;todo utilizado para prevenir el problema de los resultados falsos positivos&#46; En ocasiones esto no es sencillo&#44; ya que el n&#250;mero de an&#225;lisis no siempre se comunica de forma expl&#237;cita&#46; Una clave podr&#237;a ser que el valor comunicado de p sea ligeramente menor de 0&#44;05&#44; lo que puede significar que los investigadores han hecho an&#225;lisis repetidos hasta alcanzar esa p significativa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte&#44; es importante examinar si el criterio de interrupci&#243;n ha tenido en cuenta el n&#250;mero de an&#225;lisis intermedios realizados&#46; Por ejemplo&#44; cuando se prev&#233;n dos an&#225;lisis intermedios&#44; para interrumpir el ensayo con la regla de Peto se exige una p &#60; 0&#44;001&#44; mucho menor que el punto de corte habitualmente consignado en muchos ensayos interrumpidos precozmente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Asimismo&#44; ante un estudio interrumpido precoz-mente por beneficio&#44; deber&#237;a compararse el tama&#241;o muestral inicialmente previsto con el incluido finalmente en el ensayo&#46; Una desproporci&#243;n entre los dos&#44; o un riesgo relativo extremadamente bajo&#44; puede alertar al lector sobre la posibilidad de una sobreestimaci&#243;n del efecto&#44; especialmente si el n&#250;mero de eventos o desenlaces es bajo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos a&#241;os se han publicado diversos ensayos ilustrativos&#46; Por ejemplo&#44; el estudio de Amato et al<span class="elsevierStyleSup">9</span> sobre la ventilaci&#243;n con vol&#250;menes bajos&#44; re&#250;ne las caracter&#237;sticas de ser un ensayo con m&#250;ltiples an&#225;lisis intermedios&#44; un n&#250;mero relativamente bajo de eventos cl&#237;nicos y un efecto extremadamente beneficioso &#40;reducci&#243;n de la mortalidad ajustada del 81&#37;&#41;&#59; todo ello aconsejaba una actitud prudente y esperar a nuevos estudios que&#44; de hecho&#44; han moderado las expectativas iniciales<span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span>&#46; Por el contrario&#44; en el estudio de la insulinoterapia en pacientes cr&#237;ticos quir&#250;rgicos&#44; Van den Berghe et al<span class="elsevierStyleSup">12</span> generaron una estimaci&#243;n del efecto ajustada para los m&#250;ltiples an&#225;lisis intermedios &#40;riesgo relativo 0&#44;68&#44; IC 95&#37;&#58; 0&#44;45-0&#44;98&#41; mucho m&#225;s cre&#237;ble que la estimaci&#243;n basada en un an&#225;lisis convencional &#40;riesgo relativo 0&#44;58&#59; IC 95&#37;&#58; 0&#44;38-0&#44;78&#41;&#46; Otro ejemplo llamativo es el reciente ensayo OPTIMIST<span class="elsevierStyleSup">13</span> sobre el efecto de tifacogin en pacientes con sepsis grave y un <span class="elsevierStyleItalic">international normalized ratio</span> &#40;INR&#41; alto&#44; en el que se realiz&#243; de forma planificada un an&#225;lisis intermedio con los primeros 722 pacientes reclutados&#44; encontr&#225;ndose una reducci&#243;n significativa de la mortalidad en el grupo experimental &#40;29&#44;1&#37; frente al 38&#44;9&#37;&#59; p &#61; 0&#44;006&#41;&#44; que desapareci&#243; en el an&#225;lisis final tras reclutar a 1&#46;754 pacientes &#40;34&#44;2&#37; frente a 33&#44;9&#37;&#59; p &#61; 0&#44;88&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En s&#237;ntesis&#44; la evidencia emp&#237;rica disponible muestra que los ensayos aleatorizados interrumpidos precozmente carecen frecuentemente de una descripci&#243;n adecuada de los m&#233;todos utilizados para decidir la interrupci&#243;n&#44; y tienden a sobreestimar el beneficio del tratamiento&#44; especialmente cuando el n&#250;mero de eventos detectados es limitado&#46; Por tanto&#44; lejos de considerar la interrupci&#243;n precoz del ensayo como un rasgo positivo&#44; el lector deber&#237;a abordar estos estudios con escepticismo&#44; y los grupos comprometidos con el desarrollo de herramientas de ayuda para la realizaci&#243;n de lectura cr&#237;tica<span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span> deber&#237;an adaptar sus instrumentos a esta circunstancia cada vez m&#225;s frecuente&#46;</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Declaraci&#243;n de conflicto de intereses</span><p class="elsevierStylePara">Los autores han declarado no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Correspondencia&#58; Dr&#46; J&#46; Latour P&#233;rez&#46; UCI&#46; Hospital General Universitario de Elche&#46; Cam&#237; Vell de l&#8217;Alm&#224;ssera&#44; 11&#46; 03203 Elche&#46; Alicante&#46; Correo electr&#243;nico&#58; jlatour&#64;coma&#46;es</p><p class="elsevierStylePara">Manuscrito aceptado el 4-VIII-2006&#46;</p>"
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Vol. 31. Núm. 9.
Páginas 518-520 (diciembre 2007)
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Interrupción precoz de los ensayos clínicos.¿Demasiado bueno para ser cierto?
Early interruption of clinical trials: too good to be true?
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1936
J. Latour-Péreza, JB. Cabello-Lópezb
a Servicio de Medicina Intensiva. Hospital General Universitario de Elche. Elche. España
b Servicio de Cardiología. Hospital Universitario de Alicante. Alicante. España. Coordinación General de CASP-España.
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Resumen
La interrupción de un ensayo clínico aleatorizado cuando existe una clara superioridad del tratamiento experimental constituye una exigencia ética. Sin embargo, la realización de múltiples análisis estadísticos intermedios y la interrupción precoz del ensayo aumentan la posibilidad de error alfa, favorecen la sobreestimación del efecto y facilitan la introducción de tratamientos ineficaces. Actualmente se dispone de evidencia empírica que sugiere que los ensayos clínicos interrumpidos precozmente sobreestiman el efecto de los nuevos tratamientos y frecuentemente adolecen de una insuficiente especificación de las razones que justifican la interrupción del ensayo. Todo ello subraya la necesidad de unos comités de monitorización de los datos verdaderamente independientes, y aconsejan la utilización de reglas restrictivas predefinidas para la interrupción del ensayo. Por su parte, los clínicos deberían proveerse de la adecuada dosis de escepticismo y de habilidades de lectura crítica para explorar algunos aspectos clave de estos estudios.
Palabras clave:
ensayos clínicos aleatorizados, comités de monitorización de los datos, análisis intermedios, error estadístico, ética
Abstract
The interruption of a randomized clinical trial when the experimental treatment is clearly superior is an ethical obligation. However, performing multiple intermin statistical analyses and the early interruption of the trial increase the possibility of alpha error, favor the overestimation of the effect, and facilitate the introduction of ineffective therapies data monitoring. Currently available empirical evidence suggests that early interrupted clinical trials overestimate the effects of new treatments and that the reasons used to justify interrupting the trial are often not sufficiently specified. This underlines the need for truly independent data monitoring committees and recommends the use of predefined restrictive rules for the interruption of a trial. Furthermore, clinicians should provide themselves with an adequate dose of skepticism and critical reading skills to enable them to explore some key aspects of these studies.
Keywords:
randomized clinical trials, data monitoring committees, intermediate analyses, statistical error, ethics
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Con frecuencia, durante la realización de un ensayo clínico aleatorizado es preciso monitorizar los desenlaces clínicos mediante la realización de sucesivos análisis estadísticos precoces (interim analysis). El principal objetivo de estos análisis intermedios es detectar precozmente aquellas situaciones en las que uno de los brazos del estudio (el grupo experimental o el grupo control) es claramente superior al otro, al objeto de interrumpir precozmente el ensayo y así evitar el sometimiento de seres humanos al tratamiento menos efectivo o seguro. Este proceder constituye una exigencia ética cuando existen pruebas claras de efectos adversos excesivos, evidencia clara de beneficio o una alta probabilidad de que el tratamiento sea fútil. Sin embargo, la interrupción precoz del ensayo puede plantear serios problemas, tanto metodológicos como éticos.

En primer lugar, la realización de análisis intermedios mediante el abordaje estadístico habitual genera un problema de multiplicidad que aumenta la probabilidad de error α. En efecto, si se realizan varios análisis intermedios y el investigador examina los datos acumulados con una p < 0,05 en cada uno de ellos, el error αglobal aumenta a 0,08 tras dos análisis, a 0,11 tras tres análisis y a 0,19 tras 10 análisis1. Se impone, por tanto, la exigencia de usar reglas estadísticas ajustadas que tomen en cuenta esta multiplicidad de análisis.

En segundo lugar, la interrupción precoz del ensayo (sea o no justificada) favorece la sobrestimación del efecto. Ello se comprende fácilmente si imaginamos un ensayo bien diseñado y ejecutado, que se repite varias veces. Debido al error aleatorio inherente al muestreo, el riesgo relativo detectado en los sucesivos ensayos oscilará alrededor de su verdadero valor. En estas condiciones, las fluctuaciones aleatorias que tienden a exagerar el efecto del tratamiento conducirán a una interrupción precoz del ensayo más fácilmente que las fluctuaciones que tienden a subestimar el efecto. Por lo tanto, los efectos estimados a partir de ensayos interrumpidos precozmente son propensos a la exageración. Dicho de otra forma, si se interrumpe el ensayo por el simple hallazgo de una p significativa, es muy probable que el efecto detectado sea un máximo aleatorio (random high) y que, si se continuara el ensayo, el efecto final detectado sería menor (regresión a la media).

En tercer lugar, en la medida en que favorece el riesgo de introducir tratamientos ineficaces, la interrupción precoz del ensayo plantea un nuevo dilema ético: la necesidad de no privar a los sujetos del ensayo de un tratamiento probablemente beneficioso entra en conflicto con la necesidad de proteger a futuros enfermos de la administración de un tratamiento fútil y de sus efectos adversos asociados2.

Recientemente Montori et al3 han realizado una revisión sistemática que aporta importante evidencia empírica sobre los ensayos aleatorizados interrumpidos precozmente por efecto beneficioso. Estos autores detectan un aumento progresivo del número de estos ensayos publicados en los últimos años, tanto en valores absolutos (esperable por el aumento del numero total de ensayos) como en términos relativos (porcentaje de ensayos clínicos indexados en Medline). Más curioso aún es que la proporción de estos ensayos publicados en las 10 revistas de mayor impacto crece más rápidamente que la proporción en el resto de las revistas, lo que sugiere que la interrupción precoz podría estar siendo considerada por la comunidad científica como un valor positivo.

En el estudio de Montori et al3, los ensayos se interrumpieron cuando se había recogido como promedio el 64% de la muestra prevista, y con un riesgo relativo estimado en conjunto de 0,53 (reducción relativa del riesgo del 47%). Además se encontró una fuerte asociación inversa entre el número de eventos y la magnitud del efecto estimada, coherente con la hipótesis de que el efecto detectado es un máximo aleatorio que sobreestima el verdadero efecto del tratamiento.

Asimismo, los autores destacan una baja especificación de las razones que condujeron a la interrupción del estudio: sólo 67 (47%) de los 143 ensayos comunicaban el tamaño de la muestra planeado, el análisis intermedio en el que se tomó la decisión de interrumpir el ensayo, y la regla que se utilizó para informar esta decisión (aspectos, todos ellos, incluidos en CONSORT)4. Finalmente, sólo 8 ensayos comunicaron estos tres elementos junto con las estimaciones ajustadas para el análisis intermedio.

El estudio de Montori et al3 ofrece mensajes importantes para las estructuras involucradas en la producción y publicación de los ensayos (investigadores, financiadores, comités éticos, agencias reguladoras, editores, revisores, panelistas, etc.) y, desde luego, para los clínicos empeñados en la lectura crítica de la literatura científica y enfrentados a la tarea de elegir y aplicar el mejor tratamiento para su paciente.

Para los primeros, estos resultados subrayan la importancia de un comité de monitorización del ensayo (Data Monitoring Committee, DMC) verdaderamente independiente5,6, con derecho exclusivo de acceso a los datos tabulados por tratamiento, y con capacidad para decidir cuándo existe suficiente evidencia para interrumpir el ensayo y cuándo éste debe proseguir.

El trabajo de este comité puede verse facilitado notablemente por la implantación de adecuados procedimientos de trabajo5, y específicamente por el uso de «reglas de decisión» predefinidas para la interrupción del ensayo. De hecho, existen diversas reglas de interrupción de un ensayo7, como la llamada «regla de Pocock», la de Peto o la de O’Brien-Fleming. Aunque algunas son más restrictivas que otras, todas ellas exigen un nivel de probabilidad mucho más exigente que el habitual para interrumpir un ensayo clínico. Otro método que ha ganado popularidad como criterio para decidir la interrupción precoz del ensayo es el método de DeMets8 (función del gasto de alfa, alpha spending function), que permite la realización de análisis intermedios no planificados previamente.

Para los lectores de la literatura médica el mensaje es que ante el supuesto «valor» de los resultados de los ensayos interrumpidos precozmente deberían proveerse de la adecuada dosis de escepticismo, y de habilidades para explorar algunos aspectos clave de estos ensayos.

Por una parte es preciso prestar atención al número de análisis estadísticos realizados y al método utilizado para prevenir el problema de los resultados falsos positivos. En ocasiones esto no es sencillo, ya que el número de análisis no siempre se comunica de forma explícita. Una clave podría ser que el valor comunicado de p sea ligeramente menor de 0,05, lo que puede significar que los investigadores han hecho análisis repetidos hasta alcanzar esa p significativa.

Por otra parte, es importante examinar si el criterio de interrupción ha tenido en cuenta el número de análisis intermedios realizados. Por ejemplo, cuando se prevén dos análisis intermedios, para interrumpir el ensayo con la regla de Peto se exige una p < 0,001, mucho menor que el punto de corte habitualmente consignado en muchos ensayos interrumpidos precozmente.

Asimismo, ante un estudio interrumpido precoz-mente por beneficio, debería compararse el tamaño muestral inicialmente previsto con el incluido finalmente en el ensayo. Una desproporción entre los dos, o un riesgo relativo extremadamente bajo, puede alertar al lector sobre la posibilidad de una sobreestimación del efecto, especialmente si el número de eventos o desenlaces es bajo.

En los últimos años se han publicado diversos ensayos ilustrativos. Por ejemplo, el estudio de Amato et al9 sobre la ventilación con volúmenes bajos, reúne las características de ser un ensayo con múltiples análisis intermedios, un número relativamente bajo de eventos clínicos y un efecto extremadamente beneficioso (reducción de la mortalidad ajustada del 81%); todo ello aconsejaba una actitud prudente y esperar a nuevos estudios que, de hecho, han moderado las expectativas iniciales10,11. Por el contrario, en el estudio de la insulinoterapia en pacientes críticos quirúrgicos, Van den Berghe et al12 generaron una estimación del efecto ajustada para los múltiples análisis intermedios (riesgo relativo 0,68, IC 95%: 0,45-0,98) mucho más creíble que la estimación basada en un análisis convencional (riesgo relativo 0,58; IC 95%: 0,38-0,78). Otro ejemplo llamativo es el reciente ensayo OPTIMIST13 sobre el efecto de tifacogin en pacientes con sepsis grave y un international normalized ratio (INR) alto, en el que se realizó de forma planificada un análisis intermedio con los primeros 722 pacientes reclutados, encontrándose una reducción significativa de la mortalidad en el grupo experimental (29,1% frente al 38,9%; p = 0,006), que desapareció en el análisis final tras reclutar a 1.754 pacientes (34,2% frente a 33,9%; p = 0,88).

En síntesis, la evidencia empírica disponible muestra que los ensayos aleatorizados interrumpidos precozmente carecen frecuentemente de una descripción adecuada de los métodos utilizados para decidir la interrupción, y tienden a sobreestimar el beneficio del tratamiento, especialmente cuando el número de eventos detectados es limitado. Por tanto, lejos de considerar la interrupción precoz del ensayo como un rasgo positivo, el lector debería abordar estos estudios con escepticismo, y los grupos comprometidos con el desarrollo de herramientas de ayuda para la realización de lectura crítica14,15 deberían adaptar sus instrumentos a esta circunstancia cada vez más frecuente.

Declaración de conflicto de intereses

Los autores han declarado no tener ningún conflicto de intereses.

Correspondencia: Dr. J. Latour Pérez. UCI. Hospital General Universitario de Elche. Camí Vell de l’Almàssera, 11. 03203 Elche. Alicante. Correo electrónico: jlatour@coma.es

Manuscrito aceptado el 4-VIII-2006.

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