El shock de cualquier origen es una entidad frecuente presente en un tercio de los pacientes en las unidades de cuidados críticos1. Aunque la definición de shock puede resultar compleja, la hipoperfusión y la disfunción tisular son elementos centrales2. En la sepsis, en la enfermedad traumática o en el shock cardiogénico la hipoperfusión ejerce un papel esencial en la instauración y mantenimiento del cuadro clínico. Los trastornos de la coagulación y la hiperfibrinólisis asociados a la hipoperfusión tienen gran relevancia pronóstica3,4. Sin embargo, otros fenómenos, como la lesión tisular o la exposición a toxinas, son también capaces de inducir alteraciones en la coagulación5,6. A pesar de su importancia, el conocimiento sobre los mecanismos que relacionan hipoperfusión y coagulopatía es limitado por varias razones. En primer lugar, resulta difícil aislar el papel de la hipoperfusión respecto de otras vías capaces de alterar la coagulación. Lo más frecuente es la confluencia de varios factores, como la lesión tisular (trauma), la infección (sepsis) o la inflamación sistémica (pancreatitis). En segundo lugar, es frecuente que las alteraciones iniciales de la coagulación generen trombosis en los lechos distales, contribuyendo y expandiendo la hipoperfusión inicial (causalidad reversa)5. La parada cardiorrespiratoria (PCR) es la situación clínica que mejor representa la isquemia-reperfusión global7. Algunos estudios han descrito recientemente la incidencia de hiperfibrinólisis en estos pacientes utilizando para ello pruebas viscoelásticas8,9. La incorporación a la práctica clínica de pruebas viscoelásticas (Tem Innovations GmbH, Múnich, Alemania) ha permitido profundizar en el conocimiento de los trastornos de la coagulación. Consideramos que el empleo de pruebas viscoelásticas puede mejorar la comprensión de los mecanismos que vinculan coagulación e hipoperfusión. Por ello, el objetivo del presente estudio es describir las alteraciones de la coagulación mediante pruebas de laboratorio convencionales y viscoelásticas (ROTEM) en una cohorte de potenciales donantes en asistolia no controlada (MaastrichtIIa).

Estudio observacional prospectivo realizado en el Hospital Universitario 12 de Octubre entre enero de 2015 y enero de 2016. Se obtuvo la aprobación del Comité de Ética de nuestro Hospital (12/160). Se incluyeron todos los pacientes aceptados para el programa de donación en asistolia no controlada (Tipo MaastrichtIIa) de nuestro centro. El procedimiento para dicho programa de donación se resume en la tabla 1. La atención inicial extrahospitalaria fue realizada por un equipo de atención especializada. Este equipo de atención extrahospitalaria valoró a los pacientes como potenciales donantes según los criterios referidos. Tras la confirmación de los criterios se activó al servicio hospitalario como código de asistolia y se procedió al traslado. La recepción hospitalaria del potencial donante se llevó a cabo por el servicio de Medicina Intensiva. A la llegada del paciente, el equipo confirmó el fallecimiento, los criterios de selección y la decisión de seguir o parar el proceso de donación. Una vez tomada la decisión, se procedió a extraer las muestras de sangre para el presente estudio. Las muestras de sangre se tomaron tras canalizar la vía y desechar 2ml. No se administró ninguna medicación durante la atención hospitalaria antes de la toma de muestras. Para los estudios de coagulación convencionales y pruebas viscoelásticas se emplearon tubos con citrato (3,2% citrato sódico).

Del informe del servicio extrahospitalario se recogieron variables demográficas (edad y sexo), variables clínicas (ritmo cardíaco inicial) y variables de tiempo relacionadas con la PCR: a)tiempo desde la parada hasta el inicio de soporte vital básico; b)tiempo desde la parada hasta el inicio del soporte vital avanzado, y c)tiempo desde la parada hasta la extracción de muestras («tiempo de parada»).

Para las determinaciones descritas se empleó el ROTEM Delta® (Tem Innovations GmbH, Múnich, Alemania). Se emplearon los valores de referencia previamente publicados en la literatura10. El análisis ROTEM se realizó dentro de los 30min posteriores a la extracción de la muestra. Para cada muestra de sangre se realizaron los análisis EXTEM (activación con factor tisular recombinante, reactivo ex-tem®), APTEM (activación igual que EXTEM, inhibición de fibrinólisis con aprotinina) y FIBTEM (activación igual que EXTEM, inhibición plaquetaria con citocalasinaD). Se determinaron y recogieron las siguientes variables: clotting time (CT, segundos), tiempo desde el inicio de la medición hasta el inicio de formación del coágulo con un amplitud de 2mm; clot formation time (CFT, segundos), tiempo transcurrido desde el final de CT hasta alcanzar una firmeza del coágulo de 20mm; alpha angle (en grados), ángulo entre la línea central y una tangente a la curva tras alcanzar 2mm de amplitud; maximum clot firmness (MCF, en mm), resistencia final del coágulo resultante de la interacción de fibrina, plaquetas activadas y factorXIII.

Los parámetros de fibrinólisis incluidos son el Lysis Index (LI), el Maximum Lysis (ML) y el Lysis Onset Time (LOT). El software del ROTEM Delta® proporciona automáticamente dichos parámetros fibrinolíticos. La lisis máxima (ML; %) describe la reducción relativa de MCF debido a lisis del coágulo. LOT (segundos) es el tiempo desde el inicio de la reacción de coagulación hasta alcanzar una lisis del coágulo igual o mayor al 15%. De acuerdo con la literatura previa, se definió hiperfibrinólisis como lisis máxima (ML) mayor del 15% que corrige en APTEM11,12.

También se realizaron las siguientes pruebas de coagulación convencionales: ratio internacional normalizada (INR); tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA), expresado como segundos, y concentración de fibrinógeno, expresada como mg/dl. Se consideraron los valores de referencia facilitados por el laboratorio del centro.

Para el análisis estadístico las variables continuas se expresaron como mediana y rango intercuartílico (RIC) si no se especifica lo contrario. Las variables categóricas se expresaron como frecuencias absolutas y relativas. El estudio de la relación entre variables cuantitativas se realizó mediante regresión lineal univariada. Se fijó un nivel de significación de 0,05. Para la realización del análisis estadístico se empleó el software STATA 12 (StataCorp. 2011). La comunicación de los resultados del presente estudio se realiza en acuerdo con las recomendaciones para estudios observacionales STROBE13.

Se incluyeron un total de 18 pacientes que cumplieron los criterios del protocolo hospitalario de donación en asistolia no controlada. Ningún paciente resultó excluido durante el periodo de estudio. Catorce fueron varones (77,8%) y la edad media de la muestra fue de 50±8,6años. El primer ritmo cardíaco registrado en la asistencia extrahospitalaria fue fibrilación ventricular en 10casos (55,6%), asistolia en 5casos (27,8%) y desconocido en 3casos. Durante la valoración hospitalaria para el programa de donación todos los pacientes presentaron un trazado de electrocardiograma compatible con asistolia y cumplieron el resto de criterios fijados. La mediana de tiempo desde la parada hasta la extracción de muestras (tiempo de parada) fue de 91min (75-104). El resto de tiempos relacionados con la atención se resumen en la tabla 2. En más de la mitad de los pacientes se constataron alteraciones en los parámetros convencionales de coagulación. Destacan las alteraciones del TTPA, que estuvieron presentes en casi la totalidad de la muestra (94,1%), así como la hipofibrinogenemia (tabla 3). Los resultados detallados del ROTEM para los parámetros de formación de coágulo y lisis se presentan en la tabla 4. Destaca un aumento en los tiempos de inicio y formación del coágulo (APTEM): CT: 126s (104-191); CFT: 247s (203-694). Quince pacientes (83,3%) presentaron hiperfibrinólisis según los criterios definidos. Para confirmar este hallazgo se compararon los resultados de los test EXTEM y APTEM. Se observó una mejoría del MCF en el APTEM (34mm vs. 42mm; diferencia media 7,4mm; p<0,001). La mediana de LOT fue de 1058s (322-2365). Mediante regresión univariante se exploró la relación entre el tiempo de parada y las pruebas de coagulación. Un mayor tiempo de parada se asoció con niveles más bajos de fibrinógeno al ingreso (p<0,05). También se observó correlación inversa entre la duración de la parada y la MCF en FIBTEM (p<0,05) (figs. 1 y 2). Para el resto de parámetros de coagulación y pruebas viscoelásticas no se alcanzó significación estadística con el tiempo de parada.

Figura 1.

Tiempo de parada y niveles de fibrinógeno.

(0.06MB).

Figura 2.

Tiempo de parada y MCF (FIBTEM).

(0.07MB).

El presente trabajo describe el perfil ROTEM de un grupo de pacientes en asistolia no controlada. Según el conocimiento de los autores, nunca antes se han realizado determinaciones de ROTEM en una cohorte de estas características con tiempos de parada tan prolongados. Los pacientes incluidos presentaron datos de coagulopatía severa en las pruebas convencionales y en el ROTEM. Es destacable que la incidencia de hiperfibrinólisis (lisis máxima >15% que corrige en APTEM) fue muy superior a la descrita previamente.

Hace más de 40 años de la descripción de la coagulopatía asociada a la PCR, aunque son escasos los estudios que incorporen test viscoelásticos14,15. En una serie de 30pacientes con parada cardíaca extrahospitalaria el tiempo medio de parada fue de 27min y el 53% presentaron hiperfibrinólisis8. En un trabajo posterior, las alteraciones del TTPA y el CT (EXTEM) se asociaron con peor pronóstico. En este estudio, presentaron hiperfibrinólisis el 35,8%, con un tiempo de parada de 21min9. Los pacientes incluidos en nuestro estudio presentaron un patrón de coagulopatía grave demostrable tanto en la coagulación convencional como en las pruebas viscoelásticas. Las determinaciones de la coagulación convencional estuvieron fuera del rango de la normalidad en más de la mitad de los pacientes junto con un descenso en los niveles de fibrinógeno. Además, la incidencia de hiperfibrinólisis fue superior a la descrita en la literatura (83%) y los tiempos de parada fueron más prolongados (91min). Encontramos algunas diferencias relevantes del presente estudio respecto de los trabajos previos. Estudios previos tienen por objetivo validar la hipótesis de «no reflow» y el efecto de los fármacos fibrinolíticos en los pacientes en parada cardíaca16. Trabajos posteriores han determinado la existencia de factores predictores de recuperación de la circulación espontánea mediante el análisis de las pruebas viscoelásticas8,9. Este trabajo describe el patrón viscoelástico en un subgrupo concreto de pacientes con parada no recuperada (donantes en asistolia). Así, los tiempos de parada e isquemia son muy superiores a los publicados previamente. En segundo lugar, y vinculado a lo anterior, la incidencia de hiperfibrinólisis fue mayor que en otras series (83% frente al 53 y al 35%). Todos los pacientes, a excepción de tres, presentaron hiperfibrinólisis. La mejoría del MCF y la corrección de la lisis en el test APTEM confirmaron estos resultados. También se observó asociación significativa entre el tiempo de parada, los niveles de fibrinógeno y el MCF en el test FIBTEM. Atribuimos la mayor incidencia de hiperfibrinólisis a los tiempos de parada más prolongados en nuestra muestra. Este hecho podría reforzar la hipótesis de la hipoperfusión, observándose un efecto dosis-respuesta entre el grado hipoperfusión (tiempo de parada) y la incidencia de coagulopatía e hiperfibrinólisis.

La hipoperfusión es uno de los principales mecanismos implicados en el desarrollo de coagulopatía e hiperfibrinólisis3. El aumento de proteína C activada (PC) en este contexto es capaz de degradar algunos factores de la coagulación (Va, VIIa) e inducir fibrinólisis4,11,17. Se ha descrito un aumento del t-PA (activador tisular de plasminógeno) junto con bajos niveles del PAI-1 (inhibidor del activador de plasminógeno1) en las primeras fases de la PCR18. El mantenimiento de esta situación en el tiempo podría justificar la incidencia de hiperfibrinólisis observada.

Recientemente se ha propuesto el empleo del ROTEM como herramienta de valoración pronóstica durante la PCR. Además del obvio interés clínico, cabe preguntarse si las alteraciones observadas en los test viscoelásticos son solo un reflejo de la hipoperfusión mantenida o son capaces de perpetuar la PCR en algunos casos19. No obstante, hemos de señalar que en todos estos trabajos resulta difícil aislar el efecto de la hipoperfusión de otros factores como son la exposición a catecolaminas, la lesión tisular o la respuesta endotelial a la combinación de estos20,21.

Nuestro estudio presenta algunas limitaciones. En el presente trabajo se propone la parada cardíaca como un modelo de hipoperfusión, aunque este hecho debe ser matizado. El masaje cardíaco durante la parada puede asociar traumatismo torácico, no siendo nuestros resultados imputables únicamente a la hipoperfusión22. En segundo lugar, no disponemos de los valores de dímerosD de los pacientes incluidos. La valoración de estos podría haber complementado los hallazgos descritos y su relación con la hiperfibrinólisis. Finalmente, se trata de un estudio unicéntrico con un número limitado de pacientes en asistolia. La coagulopatía es un proceso dinámico en el que coexisten fenómenos de isquemia-reperfusión, hiperfibrinólisis así como parada de la fibrinólisis (fibrinolytic shutdown). Nuestro estudio solo incluye pacientes con hipoperfusión mantenida (asistolia), no pudiendo aportar información sobre el resto de fenómenos.

El presente estudio busca profundizar en los mecanismos que relacionan hipoperfusión y coagulopatía. Con los datos obtenidos no pueden obtenerse conclusiones para su aplicación directa en la práctica clínica, aunque esperamos que permitan generar nuevas hipótesis en esta área de conocimiento.

No se ha recibido financiación para este trabajo.

Idea original: M. Chico-Fernández, L.J. Terceros-Almanza, C. García-Fuentes.

Recogida de datos: M. Valiente-Fernández, A. Rodríguez-Biendicho, I.J. Prieto del Protillo, C. Mudarra-Reche, S. Bermejo-Aznárez.

Análisis de los datos: L.J. Terceros-Almanza, J.A. Barea-Mendoza, C. García-Fuentes.

Interpretación de resultados: J.A. Barea-Mendoza, L.J. Terceros-Almanza, C. García-Fuentes, M. Chico-Fernández.

Redacción del manuscrito: J.A. Barea-Mendoza, L.J. Terceros-Almanza, M. Chico-Fernández.

Revisión del manuscrito final: Todos los autores.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.