La reducción en el uso innecesario e inapropiado de antimicrobianos constituye el pilar de los programas PROA. Existen diferentes experiencias descritas que han intentado correlacionar dicho descenso en el consumo de antibióticos con el prevalencia de colonización e infección por cepas de BGN multirresitentes, encontrándose resultados dispares entre diferentes centros5–8. Cabe destacar que la expansión de cepas multirresistentes obedece tanto al uso de antimicrobianos como a la política de control de infección nosocomial, siendo clave aunar esfuerzos en ambos campos para evitar tanto la generación y selección como la expansión de estas cepas. No obstante, pese a los múltiples factores de confusión, una revisión sistémica encontró que después de 6 meses la mayoría de las experiencias descritas sobre políticas de uso racional de antimicrobianos en el paciente crítico se han asociado a una reducción de cepas multirresistentes en las UCI9. Varios estudios realizados con posterioridad han obtenido resultados satisfactorios en la reducción de la tasa de colonización e infección por cepas multirresistentes de K. pneumoniae, A. baumannii o P. aeruginosa tras la implantación de estos programas10–13. La mayor parte de estas experiencias observa una reducción de las tasas de resistencias tras una reducción global del consumo de antibióticos, siendo difícil atribuir esta reducción a un grupo terapéutico concreto, si bien la reducción en el uso de carbapenemes y quinolonas parece relacionarse en mayor medida a estos resultados. Cabe destacar que la reducción en el uso de carbapenémicos parece presentar un mayor impacto ecológico sobre ciertas especies como Acinetobacter spp. o P. aeruginosa, observándose un efecto limitado sobre Enterobacterias productoras de carbapenemasas14,15, si bien la duración limitada de las intervenciones publicadas, así como su heterogeneidad impide obtener conclusiones claras a largo plazo.

Entre las estrategias que se han puesto en marcha para optimizar la prescripción de antibióticos en las UCI, se han descrito experiencias de políticas restrictivas aplicadas con éxito, incluyendo el retraso en el inicio de antibióticos en pacientes seleccionados o restricciones en el uso antibioterapia de amplio espectro16,17. Este tipo de estrategias pueden tener un papel en el manejo de infecciones no graves, pudiendo tener un impacto relevante en la reducción del consumo global de antibióticos y en la selección de resistencias a los mismos.

Las medidas de control de infección deben integrarse con las iniciativas de los PROA para abordar el problema multifactorial de la multirresistencia en los BGN. En este sentido, existen experiencias descritas de aplicación conjunta de medidas de racionalización de antibióticos junto con medias de aislamiento de contacto, descontaminación ambiental y cultivos de vigilancia rectal que han mostrado una reducción en el número de colonizaciones por cepas resistentes a carbapenemes18.

Dentro del PROA hemos considerado que algunos aspectos revisten una mayor importancia en la aproximación al problema BGN-MDR: la dosificación del antibiótico, la terapia antibiótica combinada, la desescalada, el posicionamiento de los nuevos antibióticos, la duración del tratamiento y el diagnóstico microbiológico.

Es conocido que las dosis de antibióticos para muchos pacientes ingresados en las UCI resultan subóptimas debido a cambios significativos en la farmacocinética de los antibióticos, en particular el volumen de distribución y el aclaramiento renal. Los importantes procesos de inflamación, la elevada administración de fluidos y el uso de técnicas de soporte de órganos, incluidas las terapias de reemplazo renal y la oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO), suponen un reto para la adecuada dosificación al aumentar la variabilidad farmacocinética19.

Numerosos estudios han puesto de manifiesto la importancia de un ajuste individualizado de la dosis de antibióticos para mejorar los resultados clínicos en los pacientes críticos en base a la variabilidad farmacocinética y las susceptibilidades de los patógenos responsables del proceso infeccioso, determinada a través de sus concentraciones inhibitorias mínimas (CIM)20–23. Respecto a los fármacos tiempo dependientes, existe numerosos estudios que respaldan la utilización de β-lactámicos en infusión extendida o continua sobre la infusión intermitente en pacientes graves, con filtrado glomerular elevado o con bacterias con resistencia elevada a los antimicrobianos24,25. Respecto a los antibióticos concentración dependiente, el incremento del volumen de distribución y el incremento de la CMI de la bacteria son elementos claves a determinar a la hora de dosificar estos antibióticos. Identificar este grupo de pacientes con riesgo de infradosificación ha de ser una prioridad para los equipos PROA. Un reciente documento de posicionamiento terapéutico sobre la monitorización de antimicrobianos en el paciente crítico publicado por varias sociedades científicas refleja los principales parámetros PK/PD a conseguir en este grupo de pacientes26, siendo un documento de referencia para el trabajo de estos equipos en la optimización de la dosificación en las UCI. Cabe señalar que para una implantación exitosa de los programas de optimización en la dosificación se requiere un conocimiento profundo de la epidemiología local de la unidad y del rango de valores de CMI de las bacterias presentes de forma habitual en la misma. Se ha de considerar que el ratio PK/PD puede variar no solo entre los distintos antibióticos de una misma familia, sino que también en función de la bacteria que produce la infección. En la tabla 1 se resumen los puntos de corte PK/PD a alcanzar para los principales antimicrobianos utilizados en el paciente crítico.

La necesidad de garantizar un tratamiento precoz y certero en los pacientes críticos con infección en un entorno de multirresistencia conlleva que muchos pacientes reciban un tratamiento antibiótico de amplio espectro. No obstante, en un porcentaje relevante de estos pacientes el tratamiento antibiótico puede reducirse una vez conocidos los resultados microbiológicos y en ausencia de microorganismos multirresistentes. Dado el incremento de resistencias a fármacos de amplio espectro (carbapenémicos, aminoglucósidos, colistina, ceftolozano/tazobactam o ceftazidima/avibactam), su uso debería limitarse a pacientes con alta sospecha de infección por cepas multirresistentes susceptibles a los mismos, minimizando la duración de los tratamientos. Por otro lado, dado que las fluoroquinolonas se han asociado ampliamente con la aparición de cepas resistentes, los equipos PROA deben trabajar en limitar su utilización para pacientes críticos en situaciones concretas27.

A pesar de son múltiples los estudios que han demostrado que la desescalada antibiótico no se asocia a peores resultados clínicos28,29 y de que las guías clínicas recomiendan su aplicación30, la desescalada antibiótica no es aplicada de forma contante en todas nuestras UCI. La desescalada no está exenta de dificultades y consideraciones. Como ejemplo, los equipos PROA han de informar a los intensivistas que el uso cefalosporinas de tercera generación para tratar infecciones causadas por Enterobacteriaceae con β-lacatamasas inducibles (Enterobacter, Proteus, Morganella o Serratia spp.) puede conducir a la aparición de variantes resistentes, y por ende al fracaso del tratamiento. A esto se ha de añadir que el impacto de la desescalada antibiótica sobre la selección de BGN multirresistentes es todavía discutido. Así, estudios recientes sobre la microbiota han encontrado que las cefalosporinas pueden tener un mayor impacto sobre la microbiota que fármacos como piperazilina/tazobactam31,32. No obstante, esta práctica se considera ampliamente beneficiosa para fármacos como carbapenémicos, aminoglucósidos o quinolonas, ya que la reducción en su uso se ha asociado a una disminución en la infección/colonización por cepas multirresistentes.

Desde hace decadas la terapia combinada ha sido postulada como una herramienta para mejorar los resultados clínicos en los pacientes, en base a una mayor actividad bactericida en resultados in vitro. El uso de la terapia antibiótica combinada en las infecciones por BGN multirresistentes en el paciente crítico se ha convertido en una práctica habitual en muchos centros. Sin embargo, su utilización es aún controvertida y discutible, sin obtener resultados favorables en la literatura, incluso en pacientes neutropénicos33–37. Las ventajas derivadas de combinar antibióticos con diferentes mecanismos de acción incluyen el lograr ampliar el espectro antibacteriano en tratamientos empíricos, un teórico efecto sinérgicos y una reducción en el riesgo de desarrollo de resistencias durante el tratamiento. No obstante, es importante destacar que, hasta la fecha, el tratamiento combinado tampoco se ha asociado a una menor generación de resistencias36. Además, su uso requiere ciertas precauciones, derivadas de un mayor riesgo de toxicidad, selección de cepas resistentes y costes. Es por ello que su uso como tratamiento dirigido debe reservarse para situaciones particulares, en las que el uso en monoterapia de los nuevos betalactámicos no sea suficiente para el manejo de la infección.

Durante la última década, hemos asistido a un aumento en el número de antibióticos disponibles eficaces en el manejo de las cepas de BGN multirresitentes, con diferentes mecanismos de acción, incluyendo nuevos inhibidores de β-lactamasas y cefalosporinas con una potente actividad frente a estas bacterias38. No obstante, también hemos asistido a una rápida aparición y publicación de cepas resistentes a estos nuevos antibióticos39,40. Los equipos PROA deben monitorizar la emergente resistencia a estos nuevos fármacos e incluirlos dentro de los datos de susceptibilidad local para evaluar continuamente qué agente mantiene una mejor actividad y la ausencia de resistencias cruzadas. La epidemiología local debe marcar las decisiones respecto al agente antimicrobiano a utilizar en cada centro, en función del mecanismo más frecuente de resistencia a los carbapenémicos (KPC, OXA-48, MBL) dentro de cada unidad. Además, debido a que los mecanismos de resistencia son complejos y a menudo combinados, los servicios de microbiología deben guiar sobre qué cepas testar la sensibilidad a estos nuevos fármacos. Por otro lado, si bien se puede preferir un agente para uso empírico según la epidemiología local, las decisiones terapéuticas deben analizarse por parte del equipo en base a las características del paciente y el patógeno que se está tratando. Evitar errores en la prescripción de estos fármacos, tanto en su indicación, su dosificación o su duración resulta clave para minimizar la generación de cepas resistentes a los mismos, siendo una de las responsabilidades esenciales a realizar por los equipos PROA.

Las guías de la Surviving Sepsis Campaign (SSC) hacen una recomendación general de 7-10 días de duración de tratamiento antibiótico en pacientes con sepsis o shock séptico41. Especial consideración debe tenerse en caso de que el foco infeccioso no esté resuelto, en caso de etiología concretas o en situación de neutropenia. Por otra parte, infecciones como la pielonefritis o la peritonitis bacteriana espontánea pueden tratarse con menos días de antibiótico42. En el caso específico de las infecciones por BGN las condiciones no son muy diferentes. En la neumonía asociada a la ventilación mecánica se ha demostrado que un tratamiento de 8 días es igual de eficaz y seguro que el de 15 días; sin embargo, la etiología por BGN no fermentadores como Pseudomonas spp., Acinetobacter spp. o Stenotrophomonas spp. podría acompañarse de un mayor número de recurrencias con la pauta corta43,44. La bacteriemia por BGN que cursa con estabilidad clínica en el séptimo día de tratamiento no se beneficia de una prolongación del mismo hasta el día 14 en términos de mortalidad, respuesta clínica o estancia hospitalaria45,46. Del mismo modo, la infección intraabdominal con foco controlado quirúrgicamente puede tratarse con seguridad con una pauta de 8 días frente a la habitual de 15 días47.

La información sobre la duración del tratamiento, y la extrapolación de los resultados previamente comentados, en las infecciones causadas por BGN-MDR es escasa. No obstante, la resistencia a los antibióticos no se acompaña necesariamente, y con frecuencia incluso es a la inversa, de más mecanismos de virulencia (toxinas, formación de biopelícula…) y la dificultad del tratamiento de estas infecciones se debía al escaso número de antibióticos eficaces y, sobre todo, a la cualidad de los mismos. Fármacos como la colistina, la fosfomicina o incluso los aminoglucósidos adolecen de déficits en el control farmacocinético y de problemas de seguridad que limitan la dosificación y la indicación. Sin embargo, con el advenimiento de las nuevas moléculas, eficaces y seguras en el tratamiento de infecciones por BGN-MDR, podemos considerar el uso de las mismas pautas de duración48. En la tabla 2 mostramos algunas recomendaciones publicadas respecto a la duración de la antibioterapia en infecciones por BGN, si bien la individualización de la misma en base a la evolución clínica ha de formar parte de las funciones de los equipos PROA.

El desarrollo e implementación de pruebas de identificación rápida en muestras críticas (hemocultivos, muestras respiratorias o líquido cefalorraquídeo), está suponiendo un gran avance en el manejo precoz de las infecciones por BGN multirresistentes en el paciente crítico. Estas técnicas permiten una optimización precoz de la terapia antimicrobiana, reduciendo el tiempo hasta el inicio de un tratamiento adecuado, y presentando un impacto potencial sobre la morbilidad y la mortalidad49. Son varios los procedimientos utilizados por estas técnicas: Desde los métodos de difusión por disco que analizan la sensibilidad directamente a partir de hemocultivos positivos, hasta pruebas moleculares más sensibles y rápidas, que permiten detectar crecimiento bacteriano a partir de muestras clínicas, brindando el resultado en pocas horas50–52. De gran relevancia son el avance en el desarrollo de pruebas moleculares para detectar genes de resistencia53. Así, el desarrollo de pruebas de detección rápida de carbapenemasas han permitido desarrollar con éxito programas de optimización precoz de tratamiento, con resultados prometedores54. No obstante, este tipo de pruebas requiere el liderazgo de expertos dentro los equipos PROA, para garantizar su eficiencia dentro de un entorno de recursos limitados. La tabla 3 resume las características principales de los principales sistemas de diagnóstico rápido de bacteriemias.

Durante los últimos años, la inteligencia artificial y las técnicas de Maching Learning han surgido como nuevas herramientas para predecir el riesgo de colonización e infección por bacterias multirresistentes, así como el desarrollo de resistencias asociadas al uso de antibióticos55. Estas técnicas también han sido utilizadas para construir herramientas de soporte capaces de aprender reglas de clasificación para etiquetar prescripciones de antibióticos como inapropiadas y recomendar tanto ajustes de dosis como la interrupción y desescalada de antibióticos56. El enorme potencial de estas herramientas hace imprescindible seguir explorando su utilidad en la práctica diaria en los próximos años.