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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de los avances en el conocimiento de la fisiopatolog&#237;a y de los progresos en el diagn&#243;stico y el tratamiento del s&#237;ndrome de respuesta inflamatoria sist&#233;mica &#40;SRIS&#41;&#44; incluyendo la sepsis grave y el shock s&#233;ptico&#44; su mortalidad permanece muy elevada&#46; Esta mortalidad se produce por un fallo en el control del estado hemodin&#225;mico en la fase inicial y por disfunci&#243;n mitocondrial en la fases tard&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los papeles respectivos del estr&#233;s oxidativo&#44; de los mediadores inmunoinflamatorios y la contribuci&#243;n de la respuesta neuroendocrino-metab&#243;lica en la aparici&#243;n de la disfunci&#243;n m&#250;ltiple de &#243;rganos &#40;DMO&#41;&#44; permanecen por aclarar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">3&#8211;7</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s&#237;ndrome de distr&#233;s mitocondrial y de la microcirculaci&#243;n &#40;SDMM&#41; es una entidad que puede aparecer en el curso del SRIS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> y en la que lo fundamental es la presencia de una hipoxia tisular que persiste a pesar de la normalizaci&#243;n de las variables de la macrocirculaci&#243;n &#40;gasto cardiaco&#44; oxigenaci&#243;n arterial&#44; valor del hematocrito&#44; saturaci&#243;n de la hemoglobina&#44; etc&#46;&#41;&#46; Una hipoxia citop&#225;tica o citot&#243;xica que no se corrige con la optimizaci&#243;n del transporte de ox&#237;geno &#40;TO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; y que se asocia a un defecto para la utilizaci&#243;n de ox&#237;geno y a una incapacidad para la producci&#243;n de energ&#237;a en la mitocondria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;4&#44;9&#8211;11</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos son los mecanismos propuestos para explicar el desarrollo del SDMM&#46; El primero es una maldistribuci&#243;n temporoespacial del flujo sangu&#237;neo con efecto <span class="elsevierStyleItalic">shunt</span> en la microcirculaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;12&#44;13</span></a>&#46; El segundo es una disfunci&#243;n mitocondrial secundaria a la inhibici&#243;n de la cadena respiratoria del transporte de electrones&#44; es decir&#44; un defecto intr&#237;nseco adquirido en la utilizaci&#243;n del ox&#237;geno por parte de la c&#233;lula<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;4&#44;5&#44;11</span></a>&#46; Ambas alteraciones pueden actuar simult&#225;neamente&#44; seguir una a la otra en el tiempo e&#44; incluso&#44; amplificarse rec&#237;procamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta revisi&#243;n abordaremos la etiopatogenia del SDMM&#44; los nuevos m&#233;todos para su diagn&#243;stico y los recientes enfoques terap&#233;uticos&#44; adaptados a cada una de sus fases evolutivas&#44; que nos pueden permitir en un futuro un mejor abordaje del proceso y reducir la mortalidad de esta entidad&#44; que permanece muy elevada a pesar de las recientes alternativas terap&#233;uticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Alteraciones de la microcirculaci&#243;n</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Buena parte de la patogenia y de las manifestaciones cl&#237;nicas de la sepsis grave se gesta en la unidad microcirculatoria b&#225;sica compuesta por&#58; la arteriola&#44; los capilares y&#44; en tercer lugar&#44; la v&#233;nula poscapilar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;15</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La microcirculaci&#243;n est&#225; regulada por un complejo entramado de sistemas endocrinos&#44; paracrinos y mec&#225;nicos&#44; que adaptan el aporte de ox&#237;geno a las necesidades metab&#243;licas de cada territorio&#46; En el SIRS&#44; y especialmente en el shock s&#233;ptico&#44; todos estos sistemas reguladores se alteran&#46; Se pierde el tono vascular&#44; aumenta la permeabilidad microvascular y la formaci&#243;n de edema&#44; se produce una lesi&#243;n del endotelio capilar con activaci&#243;n leucocitaria&#44; un estado procoagulante y p&#233;rdida de la capacidad de deformaci&#243;n de los hemat&#237;es&#59; aumenta la agregabilidad plaquetaria&#44; los dep&#243;sitos de fibrina&#44; la formaci&#243;n de microtrombos y desarrollo de coagulaci&#243;n intravascular diseminada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;16</span></a>&#46; La expresi&#243;n heterog&#233;nea de la &#243;xido n&#237;trico sintasa inducible &#40;iNOS&#41;&#44; a su vez&#44; determina una derivaci&#243;n anormal del flujo sangu&#237;neo y la apertura de <span class="elsevierStyleItalic">shunts</span> patol&#243;gicos en el lecho capilar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;15</span></a> que&#44; junto con el estr&#233;s oxidativo y la respuesta inflamatoria sist&#233;mica&#44; son los &#250;ltimos responsables de la DMO que caracteriza al SIRS&#46; El &#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41; tiene un papel central en la fisiopatolog&#237;a de la sepsis&#46; El NO mantiene la homeostasia microcirculatoria regulando el tono vascular y las alteraciones hematol&#243;gicas descritas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;12&#44;16&#44;17</span></a>&#46; Obviamente&#44; en aquellos casos m&#225;s graves&#44; con una respuesta inflamatoria persistente y en los que sobrepasa la capacidad de los mecanismos de compensaci&#243;n&#44; puede aparecer una par&#225;lisis vasomotora permanente&#44; un estancamiento del flujo y fen&#243;meno de <span class="elsevierStyleItalic">no reflow</span>&#44; distr&#233;s mitocondrial e hipoxia citop&#225;tica irreversible&#44; con incremento de la permeabilidad de los poros de la membrana interna de la mitocondria&#44; p&#233;rdida total de ATP y muerte&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque disponemos de abundantes t&#233;cnicas para la monitorizaci&#243;n&#44; de la hemodin&#225;mica y par&#225;metros derivados de la macrocirculaci&#243;n&#44; la monitorizaci&#243;n de la microcirculaci&#243;n est&#225; menos desarrollada&#46; En la actualidad diferentes estudios han demostrado que es pobre la correlaci&#243;n entre la macro y la microcirculaci&#243;n&#44; que las alteraciones microcirculatorias preceden al descenso de la presi&#243;n arterial y del gasto cardiaco y que la densidad de los vasos perfundidos tambi&#233;n es independiente de estos par&#225;metros<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;15&#44;18</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cl&#237;nicamente&#44; el estado de la perfusi&#243;n perif&#233;rica puede evaluarse mediante varios signos cl&#237;nicos sencillos y objetivos como el relleno capilar&#44; el color y la temperatura de las partes distales del cuerpo &#40;dedos&#44; pabell&#243;n auricular&#44; nariz&#41;&#46; Otros m&#233;todos indirectos incluyen la determinaci&#243;n del &#225;cido l&#225;ctico plasm&#225;tico&#44; la saturaci&#243;n de sangre venosa mixta &#40;SvO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; y la tonometr&#237;a intrag&#225;strica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;15&#44;19</span></a>&#46; El aumento del lactato en sangre refleja el grado de anaerobiosis asociado a la hipoxia tisular y es buen indicador del pron&#243;stico y de la respuesta al tratamiento en la sepsis severa&#44; aunque en ciertos trastornos metab&#243;licos que cursan con hiperlactacidemia y sobre todo en presencia de alteraci&#243;n de la funci&#243;n hep&#225;tica&#44; de la que depende su aclaramiento plasm&#225;tico&#44; es un marcador menos espec&#237;fico y menor su significado en cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; La SvO<span class="elsevierStyleInf">2</span> resume la saturaci&#243;n de la hemoglobina procedente de todo el organismo y un valor bajo expresa una hipoxia tisular global&#46; Sin embargo&#44; en casos de sepsis grave con <span class="elsevierStyleItalic">shunt</span> microcirculatorio o con un defecto de la utilizaci&#243;n celular de ox&#237;geno &#40;como sucede en la hipoxia citop&#225;tica&#41; podr&#237;a encontrarse una SvO<span class="elsevierStyleInf">2</span> normal&#44; o incluso elevada&#44; a pesar de una afecdtaci&#243;n severa de la oxigenaci&#243;n corporal total&#46; En tercer lugar&#44; la tonometr&#237;a intrag&#225;strica nos permite establecer el estado de la perfusi&#243;n en un territorio&#44; el espl&#225;cnico&#44; particularmente sensible a los cambios del gasto cardiaco y a la isquemia regional en diversas situaciones cl&#237;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; El gradiente pCO<span class="elsevierStyleInf">2</span> sublingual-paCO<span class="elsevierStyleInf">2</span> arterial ha probado ser mejor &#237;ndice pron&#243;stico y mejor gu&#237;a para el tratamiento que los valores del &#225;cido l&#225;ctico y la SvO<span class="elsevierStyleInf">2</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el paciente cr&#237;tico&#44; el fallo microcirculatorio puede no ser detectado mediante la monitorizaci&#243;n cardiovascular convencional&#44; ni tampoco el soporte cardiovascular convencional&#44; guiado por variables hemodin&#225;micas sist&#233;micas&#44; es capaz de restaurar la oxigenaci&#243;n de los tejidos&#46; Hoy d&#237;a disponemos de diversas t&#233;cnicas de imagen que nos permiten evaluar a pie de cama&#44; de una manera directa y poco invasiva&#44; la anatom&#237;a funcional de las redes de la microcirculaci&#243;n y el papel del entramado vascular en la patogenia del SRIS&#59; con ellas se puede valorar la densidad vascular&#44; la proporci&#243;n de capilares perfundidos&#44; no perfundidos o intermitentemente perfundidos&#44; los stops al flujo sangu&#237;neo&#44; la reducci&#243;n de la velocidad del flujo de los hemat&#237;es&#44; la heterogeneidad de la distribuci&#243;n de la microcirculaci&#243;n y el grado en que todas estas alteraciones revierten con determinadas actuaciones terap&#233;uticas&#46; Estas t&#233;cnicas han sido utilizadas tanto en el animal de experimentaci&#243;n como en diversos escenarios cl&#237;nicos &#40;en intervenciones de cirug&#237;a cardiaca&#44; para reducir las complicaciones neurol&#243;gicas&#44; en pacientes s&#233;pticos y politraumatizados&#44; evidenci&#225;ndose una asociaci&#243;n entre las alteraciones de la microcirculaci&#243;n y el pron&#243;stico&#41; y son las siguientes&#58; la microscopia intravital &#40;IVM&#41;&#44; el l&#225;ser Doppler&#44; scanning Laser Doppler&#44; Orthogonal Polarization Spectral &#40;OPS&#41;&#44; Sidestream Dark-Field &#40;SDF&#41; y la Near-infrared Spectrocopy &#40;NIRS&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9&#44;15&#44;18&#44;21&#44;22</span></a>&#46; Las im&#225;genes de la SDF y la OPS permiten una visualizaci&#243;n directa de las alteraciones del flujo y un an&#225;lisis semicuantitativo de la heterogeneidad de perfusi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9&#44;23&#8211;25</span></a>&#46; La OPS analiza las capas m&#225;s profundas y el flujo de los hemat&#237;es en los microvasos y la NIRS mide la saturaci&#243;n de la hemoglobina en la microcirculaci&#243;n&#46; La exploraci&#243;n del &#225;rea sublingual en los pacientes s&#233;pticos con shock muestra una estrecha asociaci&#243;n entre el distr&#233;s microcirculatorio&#44; la severidad del cuadro y la respuesta al tratamiento&#46; El territorio sublingual es el preferido ya que&#44; adem&#225;s de ser f&#225;cilmente accesible&#44; comparte un mismo origen embriol&#243;gico con la mucosa intestinal y refleja&#44; por tanto&#44; los cambios de la perfusi&#243;n en un territorio&#44; el espl&#225;cnico&#44; que como ya hemos rese&#241;ado m&#225;s arriba es el primero en indicar el estado hemodin&#225;mico global y sirve de gu&#237;a a las medidas de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#8211;25</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La alteraci&#243;n de la perfusi&#243;n capilar es un marcador independiente de la mortalidad&#46; El grado de mejor&#237;a de la microcirculaci&#243;n en las primeras 24 h puede servir de gu&#237;a en relaci&#243;n con el pron&#243;stico de la sepsis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#8211;25</span></a>&#46; Se precisan m&#225;s avances tecnol&#243;gicos y de investigaci&#243;n para que estas t&#233;cnicas puedan ser incorporadas de rutina en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Disfunci&#243;n mitocondrial</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La respuesta sist&#233;mica a la agresi&#243;n grave habitualmente se inicia con la detecci&#243;n de los patrones moleculares asociados a los pat&#243;genos &#40;PAMP&#41; en los procesos infecciosos &#8212;y de los Danger-Associated Molecular Patterns &#40;DAMP&#41;&#44; en el caso de la inflamaci&#243;n est&#233;ril&#8212;&#44; por parte de los receptores de reconocimiento de patrones &#40;PRR&#41; de la inmunidad innata&#46; A partir de ah&#237;&#44; se activa la cascada de las citocinas&#44; factor de necrosis tumoral &#40;TNF&#41; e interleucinas&#44; aumenta la s&#237;ntesis y la liberaci&#243;n de diversas especies reactivas de ox&#237;geno &#40;ERO&#41; y del NO y sus metabolitos&#44; con incremento del estr&#233;s oxidativo&#44; bloqueo de la respiraci&#243;n mitocondrial y la fosforilizaci&#243;n oxidativa&#44; y aparici&#243;n de hipoxia citop&#225;tica y disfunci&#243;n multiorg&#225;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;3&#44;7&#44;10&#44;26&#8211;29</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La misma hipoxia act&#250;a como un proceso adaptativo modificando la respiraci&#243;n mitocondrial y disminuyendo los requerimientos de ATP&#46; La hipoxia induce la liberaci&#243;n de radicales super&#243;xido &#40;O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; desde el complejo <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> de la cadena transportadora de electrones que son convertidos en per&#243;xido de hidr&#243;geno &#40;H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; y activan al factor inducible por hipoxia &#40;HIF-1&#41;&#46; El HIF-1 interviene en la homeostasia del ox&#237;geno&#44; facilitando su entrega a los tejidos&#46; Estudios recientes se&#241;alan que la expresi&#243;n del HIF-1 no solo tiene lugar en las situaciones de hipoxia&#44; sino tambi&#233;n en la inflamaci&#243;n severa&#44; participando activamente en la respuesta inflamatoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El TNF-&#945; intensifica la s&#237;ntesis y la liberaci&#243;n de ERO en la mitocondria&#44; inhibiendo la fosforilaci&#243;n oxidativa en la Cyt C oxidasa&#59; as&#237; mismo&#44; los niveles elevados de NO bloquean de forma reversible el transporte mitocondrial de electrones&#44; limitando la actividad de esta enzima&#46; Uno de los metabolitos del NO&#44; el peroxinitrito &#40;ONOO<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span>&#41; ejerce varias acciones delet&#233;reas&#58; adem&#225;s de inhibir la funci&#243;n de la aconitasa del ciclo de Krebbs&#44; que convierte el citrato en isocitrato&#44; es capaz de reaccionar con la mayor&#237;a de los componentes de la cadena mitocondrial de electrones&#44; incluyendo los complejos <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#44; y favorece la activaci&#243;n de la v&#237;a de las caspasas induciendo apoptosis&#46; El ONOO<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span>&#44; adem&#225;s&#44; produce una lesi&#243;n del ADN&#44; activando la enzima reparadora del ADN &#40;poly&#91;ADP&#93;-ribosa&#41; polimerasa &#40;PARP&#41; y&#44; secundariamente&#44; una merma de la nicotinamida dinucle&#243;tido &#40;NAD&#41;&#44; un cofactor esencial para la gluc&#243;lisis&#44; el ciclo de Krebbs y la cadena transportadora de electrones&#44; interrumpiendo la obtenci&#243;n de energ&#237;a a estos niveles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31&#8211;33</span></a>&#46; Por &#250;ltimo&#44; tambi&#233;n contribuye al aumento de la permeabilidad de los poros de la membrana interna de la mitocondria&#44; con disipaci&#243;n del potencial transmembrana&#44; cese de la transferencia de electrones y de la producci&#243;n de ATP&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Podr&#237;a arg&#252;irse que este agotamiento de la disponibilidad de ATP ser&#237;a la causa de la disfunci&#243;n e incluso de la muerte celular&#46; Se podr&#237;a asumir que la DMO que aparece en las fases m&#225;s tard&#237;as del SIRS&#44; especialmente en la sepsis grave&#44; fuera el resultado de la intensa y extensa necrosis en los diferentes &#243;rganos&#46; Sin embargo&#44; esto no ha sido probado&#46; A pesar de las grandes alteraciones bioqu&#237;micas y metab&#243;licas y datos de inflamaci&#243;n&#44; los estudios <span class="elsevierStyleItalic">postmortem</span> en pacientes fallecidos con sepsis y DMO&#44; particularmente en aquellos con &#243;rganos previamente sanos&#44; revelan m&#237;nima&#44; si es que alguna&#44; evidencia de apoptosis o muerte celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; En una revisi&#243;n sistem&#225;tica en pacientes s&#233;pticos con fallo renal&#44; la demostraci&#243;n histol&#243;gica de necrosis tubular aguda fue muy escasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Estos hallazgos&#44; junto con el hecho de que el flujo sangu&#237;neo en los tejidos est&#225; preservado&#44; incluso aumentado&#44; y que a pesar de una tensi&#243;n tisular de ox&#237;geno adecuada el consumo de ox&#237;geno &#40;VO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; se encuentra disminuido&#44; nos lleva a plantearnos si la DMO representar&#237;a un fen&#243;meno m&#225;s funcional que estructural&#44; un estado adaptativo y potencialmente reversible&#44; una reducci&#243;n temporal primaria de la actividad metab&#243;lica celular&#46; Esta interpretaci&#243;n vendr&#237;a avalada por la sorprendentemente r&#225;pida y completa capacidad de recuperaci&#243;n de los &#243;rganos afectados una vez resuelto el proceso inflamatorio agudo&#44; y sin apenas necesidad de medidas de soporte&#44; en los supervivientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;36&#44;37</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La respuesta sist&#233;mica a la agresi&#243;n grave&#44; como sucede en la sepsis severa&#44; el shock s&#233;ptico o el gran politraumatismo&#44; discurre a trav&#233;s de 3 fases bien definidas&#46; La fase inicial&#44; de predominio proinflamatorio&#44; hipermetab&#243;lico y activaci&#243;n inmunoneuroendocrina&#44; cursa con un aumento del gasto cardiaco y&#44; sobre todo&#44; del flujo regional hacia los &#243;rganos esenciales para la supervivencia &#40;coraz&#243;n&#44; cerebro e h&#237;gado&#41;&#44; a expensas del sacrificio de otros territorios como la piel y particularmente del territorio vascular mesent&#233;rico que queda relativamente isqu&#233;mico&#44; con aumento de la permeabilidad de la mucosa intestinal y en ocasiones con translocaci&#243;n bacteriana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; En esta primera etapa tiene lugar una hiperestimulaci&#243;n del eje hipot&#225;lamo-hipofisario-suprarrenal&#44; con aumento brusco de la s&#237;ntesis y liberaci&#243;n de cortisol&#44; ACTH&#44; catecolaminas&#44; vasopresina&#44; GH y glucag&#243;n&#44; junto con una hiperproducci&#243;n de citocinas proinflamatorias&#44; de NO y de ERO&#46; Esto se acompa&#241;a de un incremento de las demandas metab&#243;licas&#44; del gasto energ&#233;tico&#44; del VO<span class="elsevierStyleInf">2</span> y del TO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; con movilizaci&#243;n de sustratos &#40;glucogen&#243;lisis&#44; prote&#243;lisis&#44; lip&#243;lisis&#41; y un estado de resistencia a la insulina&#46; Si el paciente sobrevive a esta fase&#44; entra en un estadio de influencia antiinflamatoria e inmunopar&#225;lisis con elevaci&#243;n de los niveles plasm&#225;ticos de IL-10 y descenso de la vasopresina y las hormonas contrarreguladoras&#44; reducci&#243;n de la respuesta suprarrenal a la ACTH&#44; aun en presencia de hipercortisolemia&#44; y un s&#237;ndrome eutiroideo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;4&#44;5&#44;39</span></a>&#46; En el periodo inicial&#44; el hu&#233;sped combate la agresi&#243;n tratando&#44; en su caso&#44; de neutralizar al pat&#243;geno invasivo&#46; En la segunda fase de DMO y enfermedad ya establecida&#44; si esa agresi&#243;n se generaliza o es demasiado intensa y prolongada&#44; el organismo entra en un estado similar a la hibernaci&#243;n&#46; Se restringe la utilizaci&#243;n de ATP a aquellos procesos biol&#243;gicos esenciales para la supervivencia&#44; como el mantenimiento del potencial de membrana&#44; limitando o suspendiendo las funciones dependientes de energ&#237;a de &#243;rganos no inmediatamente vitales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;4&#44;5&#44;40</span></a>&#46; Cesa transitoriamente la funci&#243;n del &#243;rgano&#44; preserv&#225;ndose la integridad celular en favor de una recuperaci&#243;n posterior&#46; Es algo similar a lo que sucede en la hibernaci&#243;n mioc&#225;rdica&#44; en la que los miocardiocitos con hipoperfusi&#243;n cr&#243;nica recuperan la funci&#243;n tras ser reperfundidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#59; o lo que encontramos en la mal llamada necrosis tubular aguda&#44; que en ocasiones puede aparecer en el curso de la DMO&#44; sin apenas lesiones histol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> y con recuperaci&#243;n total una vez superada la fase aguda&#46; Este per&#237;odo de hibernaci&#243;n puede ser considerado como la &#250;ltima oportunidad del organismo para prevenir el da&#241;o celular irreversible&#44; especialmente en aquellos &#243;rganos con poca capacidad regenerativa como el ri&#241;&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; La DMO reflejar&#237;a&#44; pues&#44; una adaptaci&#243;n funcional&#44; transitoria&#44; protectora y reversible&#44; m&#225;s que una lesi&#243;n estructural y&#44; en este sentido&#44; debe contemplarse sin connotaciones negativas&#46; Tras este periodo de hibernaci&#243;n&#44; una vez la infecci&#243;n ha sido controlada o se ha normalizado el proceso inflamatorio&#44; se llega a la tercera fase de resoluci&#243;n y biog&#233;nesis mitocondrial&#46; La funci&#243;n de la mitocondria se restaura&#44; la c&#233;lula recupera su metabolismo normal y los &#243;rganos su funci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Implicaciones terap&#233;uticas</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Te&#243;ricamente la disfunci&#243;n y el bloqueo mitocondrial pueden presentarse a diversos niveles interrumpiendo el proceso de la producci&#243;n de energ&#237;a&#46; De una manera esquem&#225;tica&#44; las opciones terap&#233;uticas dirigidas a prevenir y corregir esta disfunci&#243;n se pueden agrupar en varios apartados&#58; provisi&#243;n de sustratos y de cofactores capaces de favorecer la fosforilaci&#243;n oxidativa&#44; transportadores de electrones que restablezcan la respiraci&#243;n mitocondrial&#44; aporte de antioxidantes ex&#243;genos con diana en la mitocondria y estabilizadores de membrana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;42&#44;43</span></a>&#46; En el laboratorio&#44; con la administraci&#243;n de estos tratamientos&#44; se consigue un descenso de los marcadores de estr&#233;s oxidativo&#44; un mejor control de los niveles de las citocinas proinflamatorias y de la activaci&#243;n de las caspasas&#44; junto con la restauraci&#243;n de la bioenerg&#233;tica mitocondrial y la generaci&#243;n de ATP&#46; Todo ello se traduce en una estabilizaci&#243;n del estado hemodin&#225;mico y de las funciones org&#225;nicas y una mayor supervivencia en el animal de experimentaci&#243;n&#46; El problema con todos estos alentadores resultados en el laboratorio es su extrapolabilidad a la cl&#237;nica&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro aspecto de la mayor importancia para la eficacia del tratamiento es el momento de su aplicaci&#243;n&#46; Todas las medidas terap&#233;uticas han de adecuarse a la etapa evolutiva del proceso&#44; ya que los resultados obtenidos pueden ser completamente distintos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span></a>&#46; En la fase inicial lo que se persigue es la prevenci&#243;n y reversi&#243;n precoz de la disfunci&#243;n mitocondrial&#44; mientras que en el estadio de DMO y disfunci&#243;n mitocondrial ya establecida el objetivo es evitar el colapso energ&#233;tico celular por debajo de ese umbral en el que se activan los mecanismos de apoptosis y muerte de la c&#233;lula&#46; En la tercera etapa&#44; de resoluci&#243;n&#44; la finalidad ha de ser acelerar la biog&#233;nesis mitocondrial y la reparaci&#243;n o sustituci&#243;n de las mitocondrias da&#241;adas&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se muestra la evidencia disponible exclusivamente a nivel experimental&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Tratamiento en la fase inicial</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si uno de los puntos clave para el desarrollo de DMO en los pacientes con sepsis grave y SRIS es el fallo energ&#233;tico celular&#44; todas aquellas medidas terap&#233;uticas dirigidas a prevenir precozmente el deterioro de la producci&#243;n mitocondrial de energ&#237;a y estimular el metabolismo y la s&#237;ntesis de ATP van a ser potencialmente beneficiosas&#46; Entre ellas distinguimos 3 apartados &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> la optimizaci&#243;n del TO<span class="elsevierStyleInf">2</span> y la correcci&#243;n lo antes posible de la hipoxia tisular es fundamental para evitar la DMO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; En fases m&#225;s tard&#237;as&#44; cuando la disfunci&#243;n mitocondrial ya est&#225; establecida y la capacidad de obtenci&#243;n de ATP ya es limitada&#44; la supranormalizaci&#243;n del TO<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; no solo no produce ning&#250;n beneficio sino que&#44; incluso&#44; puede ser perjudicial y se asocia a peores resultados cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> la presencia de hiperglucemia y el estado de resistencia a la insulina son frecuentes en el paciente cr&#237;tico y constituyen una amenaza potencial para la integridad mitocondrial&#44; al aumentar dram&#225;ticamente la producci&#243;n de ERO dentro de la mitocondria&#46; En el paciente cr&#237;tico&#44; el control estricto de la glucemia con insulinoterapia intensiva ejerce un efecto protector sobre la estructura y la funci&#243;n de las mitocondrias del hepatocito<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47&#44;48</span></a>&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> en esta fase inicial&#44; el tercer pilar del tratamiento deber&#237;a tener por objeto preservar el sistema antioxidante end&#243;geno y estimular las defensas propias&#44; bien administrando precursores para la s&#237;ntesis de los antioxidantes naturales&#44; como el glutati&#243;n&#44; o bien mediante el aporte ex&#243;geno de <span class="elsevierStyleItalic">scavengers</span> de ERO y de toda una serie de antioxidantes sint&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;31&#8211;33&#44;42&#44;43&#44;49&#8211;52</span></a>&#46; La N-acetilciste&#237;na &#40;NAC&#41;&#44; glutamina y otros precursores favorecen el estado antioxidante mitocondrial y pueden estimular la s&#237;ntesis y la disponibilidad mitocondrial del glutati&#243;n&#46; La manganeso super&#243;xido dismutasa es un <span class="elsevierStyleItalic">scavenger</span> de ERO&#44; en particular de aniones super&#243;xido &#40;O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41;&#44; que previene la reacci&#243;n de estos con el NO y la subsiguiente generaci&#243;n y acumulaci&#243;n intramitocondrial de ONOO<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span>&#46; La melatonina&#44; sintetizada en numerosos tipos de c&#233;lulas a partir del tript&#243;fano&#44; es otro antioxidante end&#243;geno que facilita la s&#237;ntesis y el transporte del glutati&#243;n y preserva la bioenerg&#233;tica mitocondrial&#59; reacciona con ambos&#44; ERO y especies reactivas derivadas del nitr&#243;geno &#40;ERN&#41;&#44; regula la sobreproducci&#243;n de NO y se comporta como un <span class="elsevierStyleItalic">scavenger</span> del H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46; Adem&#225;s&#44; la melatonina posee importantes propiedades antiinflamatorias&#44; interrumpe la apoptosis y la s&#237;ntesis y liberaci&#243;n de citocinas proinflamatorias&#44; la disfunci&#243;n mitocondrial y el fallo energ&#233;tico&#46; En numerosos estudios experimentales en sepsis se ha mostrado eficaz para mejorar la funci&#243;n org&#225;nica y la supervivencia&#46; Otros antioxidantes end&#243;genos con propiedades inmunorreguladoras y antiinflamatorias son el &#945;-tocoferol y el piruvato&#46; Tambi&#233;n los inhibidores de la iNOS&#44; como la aminoguanida y L-NAME&#44; y el antioxidante sint&#233;tico manganeso &#40;<span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&#41; 5&#44;10&#44;15&#44;20-tetrakis &#40;N-etil-piridinium-2-yl&#41; porfirina disminuyen los niveles supranormales de NO&#44; restauran la respiraci&#243;n mitocondrial&#44; mejoran el estado hemodin&#225;mico&#44; la funci&#243;n de barrera del intestino&#44; los niveles de endotoxina y la funci&#243;n renal y hep&#225;tica en el animal de experimentaci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; en un estudio en pacientes con shock s&#233;ptico&#44; la administraci&#243;n del inhibidor no selectivo de la iNOs 546C88 aument&#243; la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; El NO tambi&#233;n puede ser neutralizado mediante <span class="elsevierStyleItalic">scavengers</span> espec&#237;ficos&#44; como el dietil-ditio-carbamato &#40;DDC&#41; con el que se consiguen efectos beneficiosos en el shock s&#233;ptico en roedores&#46; La ciclosporina A&#44; un potente inmunosupresor con efectos citoprotectores y estabilizador de membrana&#44; act&#250;a regulando la apertura de los poros de la membrana interna mitocondrial&#46; En experimentaci&#243;n es efectiva para normalizar el sistema de transporte de electrones&#44; frenar la apoptosis y la activaci&#243;n de la cascada de las caspasas y restablecer la funci&#243;n org&#225;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;43&#44;49</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el SRIS es la norma encontrar una importante ca&#237;da de las concentraciones plasm&#225;ticas del &#225;cido asc&#243;rbico &#40;AA&#41;&#44; que se asocian a un incremento del estr&#233;s oxidativo y a una profunda alteraci&#243;n de la microcirculaci&#243;n&#46; El AA es un potente antioxidante cuando se utiliza a dosis suprafisiol&#243;gicas por v&#237;a parenteral&#46; Un donante de electrones que reacciona con los O<span class="elsevierStyleInf">2</span> y radicales oxidrilo &#40;OH<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span>&#41; reduciendo el estr&#233;s oxidativo&#44; revierte la vasodilataci&#243;n patol&#243;gica&#44; modula las c&#233;lulas del sistema inmunitario&#44; inhibiendo la activaci&#243;n del NF-&#954;B&#44; la producci&#243;n del TNF-&#945; y la inflamaci&#243;n sist&#233;mica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; y dentro de este apartado&#44; disponemos de una amplia gama de agentes antioxidantes sint&#233;ticos ex&#243;genos con transporte selectivo y diana en la mitocondria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;49&#44;51&#44;52</span></a>&#46; Todos ellos est&#225;n dise&#241;ados para penetrar al espacio intracelular y acumularse y actuar all&#225; donde m&#225;s se les necesita&#46; Es el caso de los cationes lipof&#237;licos &#40;Mito Q y MitoVit E&#41; acoplados a antioxidantes como la ubiquinona y vitamina E<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;42&#44;43&#44;49</span></a>&#46; M&#225;s recientemente descritos&#44; los p&#233;ptidos sint&#233;ticos SS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#44; por Szeto y Schiller&#44; probablemente interact&#250;an con la cardiolipina de la membrana interna mitocondrial&#44; inhibiendo la peroxidaci&#243;n lip&#237;dica y neutralizando el ONOO<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span> y el H<span class="elsevierStyleInf">2</span>O<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46; La conjugaci&#243;n del TEMPOL &#40;un compuesto que se comporta como <span class="elsevierStyleItalic">scavenger</span> de O<span class="elsevierStyleInf">2</span> y que limita la formaci&#243;n de OH<span class="elsevierStyleSup">&#8722;</span>&#41; con la gramicidina &#40;un antibi&#243;tico con gran afinidad para la membrana de las bacterias&#41; ejerce un importante efecto antiinflamatorio y antioxidante intramitocondrial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Tratamiento en la fase de disfunci&#243;n mitocondrial establecida</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo en esta fase es prevenir el colapso energ&#233;tico&#44; optimizar la capacidad celular residual a&#250;n potencialmente funcionante y recuperable para producir energ&#237;a&#44; y reducir los requerimientos metab&#243;licos&#46; Lo que se pretende es evitar la ca&#237;da de los niveles de ATP por debajo de ese umbral por debajo del cual se activan los caminos de apoptosis y muerte celular&#46; Disponemos de varias estrategias terap&#233;uticas de eficacia probada en experimentaci&#243;n animal &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La primera de ellas es aportar cofactores y donantes de electrones&#44; como el &#225;cido succ&#237;nico y la carnitina&#44; y los transportadores de electrones coenzima Q y el citocromo C&#44; capaces de sortear los componentes defectuosos o disfuncionantes de la cadena respiratoria mitocondrial&#44; revertir la hipoxia citop&#225;tica&#44; la disfunci&#243;n mioc&#225;rdica y que aumentan la supervivencia en modelos de sepsis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span></a>&#46; Durante la sepsis grave la funci&#243;n del complejo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> de la cadena transportadora de electrones est&#225; habitualmente inhibida&#44; mientras que el complejo <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> se encuentra relativamente mejor preservado&#46; En estas condiciones&#44; la administraci&#243;n de succinato favorece el flujo de electrones a trav&#233;s de la cadena respiratoria&#44; aumentando la generaci&#243;n de ATP&#44; lo que se traduce en un incremento del VO<span class="elsevierStyleInf">2</span> mitocondrial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; La L-carnitina&#44; independientemente de sus efectos antioxidante&#44; estabilizador de membranas y estimulador de la biog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span></a>&#44; es esencial para el transporte y la oxidaci&#243;n de &#225;cidos grasos dentro de la mitocondria&#46; El ATP&#44; administrado en forma de ATP-Mg Cl<span class="elsevierStyleInf">2</span> para prevenir los efectos hemodin&#225;micos adversos del ATP libre&#44; incrementa el VO<span class="elsevierStyleInf">2</span> intracelular y mejora la funci&#243;n cardiopulmonar y la supervivencia en el animal de experimentaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; La cafe&#237;na&#44; un inhibidor de la fosfodiesterasa&#44; aumenta los niveles de cAMP y la actividad de la citocromo C oxidasa&#44; estimulando la fosforilizaci&#243;n oxidativa&#46; Por &#250;ltimo&#44; el &#225;cido &#945;-lipoico&#44; un compuesto organofosforado&#44; es un cofactor para muchos complejos enzim&#225;ticos&#44; en particular para la pir&#250;vico deshidrogenasa&#44; una enzima esencial para el metabolismo aerobio&#44; protege a las c&#233;lulas contra la lesi&#243;n de isquemia-reperfusi&#243;n y se comporta como un <span class="elsevierStyleItalic">scavenger</span> de ERO&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El segundo enfoque terap&#233;utico&#44; en este estadio de DMO establecida&#44; es conseguir una reducci&#243;n controlada del gasto energ&#233;tico celular&#46; Apunt&#225;bamos m&#225;s arriba que la DMO puede ser considerada como una respuesta adaptativa hipometab&#243;lica&#44; transitoria y potencialmente reversible del organismo&#44; para preservar la homeostasia del ATP en presencia de un est&#237;mulo inflamatorio intenso y prolongado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;4&#44;5&#44;10</span></a>&#46; La reducci&#243;n mantenida de la producci&#243;n de energ&#237;a obliga&#44; como un mecanismo de defensa&#44; a un apag&#243;n metab&#243;lico temporal&#46; El hombre tiene una tolerancia limitada a la hipoxia&#46; Los humanos no hibernamos como lo hacen algunas ranas y ciertos tipos de tortugas de agua dulce&#44; que pueden llegar casi a detener totalmente su <span class="elsevierStyleItalic">turnover</span> de ATP&#44; suprimiendo incluso el tr&#225;fico de iones transmembrana&#46; Algo similar a lo que sucede con la hibernaci&#243;n mioc&#225;rdica en las situaciones de hipoperfusi&#243;n cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Los mecanismos que gobiernan la hibernaci&#243;n no est&#225;n totalmente aclarados&#46; El p&#233;ptido natural inductor de hibernaci&#243;n&#44; su an&#225;logo sint&#233;tico &#40;D-Ala&#44; D-Leu&#41; encefalina &#40;DADLE&#41; y otros delta-opiodes han sido estudiados en el animal de experimentaci&#243;n para proteger el coraz&#243;n y las neuronas de la isquemia&#46; Tambi&#233;n el mon&#243;xido de carbono &#40;CO&#41; y el NO disminuyen las demandas energ&#233;ticas celulares consiguiendo un estado de hibernaci&#243;n-<span class="elsevierStyleItalic">like</span>&#46; El sulfuro de hidr&#243;geno &#40;H<span class="elsevierStyleInf">2</span>S&#41;&#44; un inhibidor del complejo <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>&#44; consigue un espectacular descenso de la tasa metab&#243;lica dejando al animal poiquilot&#233;rmico&#44; permiti&#233;ndole una recuperaci&#243;n posterior sin ning&#250;n tipo de da&#241;o estructural ni funcional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; La inducci&#243;n precoz de hipotermia terap&#233;utica&#44; tras la parada cardiaca prolongada&#44; se utiliza en cl&#237;nica para la prevenci&#243;n de las lesiones isqu&#233;mico-an&#243;xicas cerebrales&#44; con buenos resultados&#46; Por tanto&#44; tal vez se podr&#237;a considerar la posibilidad de inducir una hibernaci&#243;n terap&#233;utica&#44; con alguna de esta amplia gama de opciones&#44; como &#250;ltimo recurso terap&#233;utico para proteger al organismo en aquellos casos de fallo energ&#233;tico prolongado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En tercer lugar&#44; y de mayor importancia desde el punto de vista cl&#237;nico&#44; en esta fase de ajuste metab&#243;lico y apag&#243;n energ&#233;tico es preciso evitar en lo posible todas aquellas medidas terap&#233;uticas que aumenten el VO<span class="elsevierStyleInf">2</span> y el metabolismo celular&#44; como la administraci&#243;n de hormonas anab&#243;licas &#40;T3&#44; GH&#41;&#44; los agentes inotropos en dosis elevadas&#44; la hiperalimentaci&#243;n artificial&#44; etc&#46; Cualquier sobrestimulaci&#243;n prematura&#44; antes de que la mitocondria haya recuperado su capacidad de respuesta en t&#233;rminos energ&#233;ticos&#44; puede acentuar el compromiso de la c&#233;lula y retrasar la recuperaci&#243;n&#46; Es fundamental respetar este periodo adaptativo que la especie humana ha conservado a lo largo de milenios de evoluci&#243;n&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Tratamiento en la tercera fase de resoluci&#243;n&#58; el despertar</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sepsis grave y el SRIS son procesos din&#225;micos&#44; y la recuperaci&#243;n mitocondrial depende b&#225;sicamente de 2 circunstancias&#58; del cese de la respuesta inflamatoria y de la capacidad de reparaci&#243;n o sustituci&#243;n de las mitocondrias da&#241;adas&#46; Est&#225; bien demostrada la estrecha asociaci&#243;n entre mejor&#237;a de la respiraci&#243;n mitocondrial y la recuperaci&#243;n de la funci&#243;n org&#225;nica en los supervivientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; El proceso est&#225; controlado a nivel de la transcripci&#243;n y en &#233;l intervienen factores y cofactores como el PGC1&#945; &#40;peroxisome proliferator-activated receptor &#947; coactivator 1&#945;&#41;&#44; que aumenta la expresi&#243;n del factor de respiraci&#243;n nuclear &#40;NRFs&#41; y el factor A de transcripci&#243;n nuclear &#40;mTFA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;58</span></a>&#46; Varios agentes pueden estimular la biog&#233;nesis mitocondrial &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El NO tiene un papel central<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13&#44;15&#8211;17</span></a>&#46; Todo depende del momento&#44; la cantidad y el sitio de su producci&#243;n&#46; As&#237; como las concentraciones elevadas de NO en las fases iniciales inhiben la respiraci&#243;n mitocondrial&#44; en particular a nivel del complejo <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>&#44; en esta fase de resoluci&#243;n peque&#241;as concentraciones producidas por la isoforma endotelial de la NOS favorecen la biog&#233;nesis mitocondrial&#44; un efecto que comparte con el CO&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hormonas&#46; La inyecci&#243;n de T3 aumenta la tasa metab&#243;lica y puede ser de utilidad en el despertar de la actividad celular&#46; Los estr&#243;genos y antiandr&#243;genos mejoran la actividad enzim&#225;tica de la mitocondria&#44; la s&#237;ntesis proteica y los niveles de ATP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#44; y la leptina&#44; adem&#225;s&#44; incrementa la expresi&#243;n del PGC1&#945;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo nos referiremos a otra estrategia de tratamiento&#58; a un agente secretado por algunas bacterias&#44; al factor promotor de la resucitaci&#243;n &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Rpf&#44; resuscitation promoting factor</span>&#44; en ingl&#233;s&#41;&#44; capaz de revertir la etapa de apag&#243;n metab&#243;lico y favorecer el crecimiento celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p></li></ul></p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En situaci&#243;n de estr&#233;s&#44; algunas bacterias &#8722;y conviene recordar aqu&#237; que nuestras mitocondrias descienden de un lejano procariota&#44; de una bacteria aerobia endosimbionte y que son m&#250;ltiples las similitudes entre ambas&#44; bacteria y mitocondria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#8722; entran en un estado de hibernaci&#243;n o latencia&#44; que les permite permanecer en una situaci&#243;n viable&#44; que se puede prolongar durante largos periodos de tiempo de letargo&#44; durante la cual son resistentes a la respuesta inmunitaria del hu&#233;sped&#44; pudiendo recuperar toda su capacidad infectiva al despertar&#46; El Rpf aislado en el sobrenadante de los cultivos bacterianos&#44; en particular en <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium tuberculosis</span>&#44; acelera la divisi&#243;n y proliferaci&#243;n bacteriana&#46; La utilizaci&#243;n de una prote&#237;na con las propiedades del Rpf y&#44; en concreto&#44; con capacidad de estimular espec&#237;ficamente la biog&#233;nesis mitocondrial&#44; podr&#237;a tener un importante papel en esta fase de la evoluci&#243;n del SDMM&#59; justo lo contrario de algunas medidas de tratamiento utilizadas en el paciente cr&#237;tico&#44; como los antibi&#243;ticos de acci&#243;n bacteriost&#225;tica&#44; que act&#250;an inhibiendo la s&#237;ntesis proteica en los ribosomas de los microorganismos&#44; pero tambi&#233;n retrasando o impidiendo la regeneraci&#243;n mitocondrial del hu&#233;sped&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Conclusi&#243;n</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hallazgo m&#225;s importante en el SDMM es una hipoxia tisular citop&#225;tica junto con un defecto para la utilizaci&#243;n de ox&#237;geno y producci&#243;n de energ&#237;a&#46; La activaci&#243;n del sistema inmunitario innato pone en marcha la respuesta inflamatoria sist&#233;mica&#44; con incremento de la producci&#243;n de citocinas&#44; de ERO y ERN y de otros mediadores inflamatorios responsables del trastorno microcirculatorio y de la disfunci&#243;n mitocondrial&#44; la apoptosis y&#44; en los casos m&#225;s graves&#44; de la muerte celular&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los nuevos enfoques terap&#233;uticos consideran no tanto la naturaleza de la agresi&#243;n inicial&#44; como la fase evolutiva del proceso en la que ha de ser aplicada el tratamiento&#46; Los estudios precl&#237;nicos nos han ayudado a entender mejor la patogenia de SRIS&#44; comprobar la eficacia de los f&#225;rmacos ensayados y poder reconocer y corregir sus efectos adversos&#46; Nos encontramos en el albor de una nueva era en las medidas actuales de mero soporte &#8212;no siempre del todo inocuas e&#44; incluso&#44; en ocasiones&#44; perjudiciales&#8212; como tratamiento casi exclusivo en la DMO&#44; habr&#225;n de dejar paso&#44; en un futuro pr&#243;ximo&#44; a estos nuevos planteamientos terap&#233;uticos basados en un enfoque m&#225;s fisiopatol&#243;gico&#44; en un conocimiento m&#225;s profundo de las bases moleculares&#44; inmunobioqu&#237;micas y gen&#233;ticas del conflicto entre el hu&#233;sped y el agente desencadenante&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es preciso reconducir la patogenia del SRIS y actuar de manera precoz all&#225; donde&#44; desde el inicio&#44; se cuece la evoluci&#243;n final&#46; All&#225; donde se decide la supervivencia&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conflicto de intereses</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span>&#46; Fase inicial&#58; prevenci&#243;n y reversi&#243;n precoz de la disfunci&#243;n mitocondrial</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A&#46; Aporte de precursores de antioxidantes naturales y antioxidantes sint&#233;ticos&#44; <span class="elsevierStyleItalic">scavengers</span> de ERO&#44; inhibidores de la iNOS y estabilizadores de membrana&#58; N-acetilciste&#237;na&#44; glutamina&#44; melatonina&#44; MnSOD&#44; piruvato&#44; &#945;-tocoferol&#44; L-NAME&#44; aminoguanida&#44; porfirinas de Mn-<span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>&#44; DDC&#44; ciclosporina A&#44; &#225;cido asc&#243;rbico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B&#46; Aporte ex&#243;geno de antioxidantes sint&#233;ticos con diana en la mitocondria&#58; cationes lipof&#237;licos MitoQ y MitoVitE&#44; p&#233;ptidos SS&#44; TEMPOL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>&#46; Fase de disfunci&#243;n mitocondrial y multiorg&#225;nica ya establecidas&#58; prevenci&#243;n del colapso energ&#233;tico</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">1&#46; Aporte de cofactores y donantes de electrones&#58; &#225;cido succ&#237;nico&#44; L-carnitina&#44; cafe&#237;na&#44; coenzima Q&#44; citocromo C&#44; &#225;cido lipoico&#44; ATP-MgCl</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">2</span></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>&#46; Fase de resoluci&#243;n&#58; el &#171;despertar&#187;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Páginas 476-484 (octubre 2013)
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Síndrome de distrés mitocondrial y de la microcirculación en el paciente crítico. Implicaciones terapéuticas
Mitochondrial and microcirculatory distress syndrome in the critical patient. Therapeutic implications
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M.L. Navarrete, M.C. Cerdeño, M.C. Serra, R. Conejero
Autor para correspondencia
conejero_262@hotmail.com

Autor para correspondencia.
Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Universitario San Juan, San Juan, Alicante, España
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Tabla 1. Tratamiento del síndrome de disfunción mitocondrial y de la microcirculación en experimentación
Resumen

Síndrome de distrés mitocondrial y de la microcirculación (SDMM) es una entidad que puede aparecer en el curso del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS), que se caracteriza por una hipoxia tisular citopática no corregible con la optimización del transporte de oxígeno, asociada a un defecto adquirido para la utilización de oxígeno y producción de energía en la mitocondria y que da lugar a disfunción múltiple de órganos (DMO).

Abordamos la etiopatogenia del SDMM, los nuevos métodos para su diagnóstico y los recientes enfoques terapéuticos adaptados a cada una de las 3 fases de su evolución. En la fase inicial lo que se persigue es la prevención y reversión precoz de la disfunción mitocondrial. Una vez esta ya está establecida, el objetivo es restaurar el flujo de la cadena de electrones, la respiración mitocondrial y evitar el colapso energético celular. En la tercera etapa, de resolución, el tratamiento debe ir dirigido a estimular la biogénesis mitocondrial y la reparación o sustitución de las mitocondrias dañadas.

Palabras clave:
Síndrome de distrés mitocondrial y de la microcirculación
Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica
Disfunción múltiple de órganos
Hipoxia citopática
Terapia antioxidante
Óxido nítrico
Especies reactivas de oxígeno
Abstract

Mitochondrial and microcirculatory distress syndrome (MMDS) can occur during systemic inflammatory response syndrome (SIRS), and is characterized by cytopathic tissue hypoxia uncorrected by oxygen transport optimization, and associated with an acquired defect in the use of oxygen and energy production in mitochondria, leading to multiple organ dysfunction (MOD).

We examine the pathogenesis of MMDS, new diagnostic methods, and recent therapeutic approaches adapted to each of the three phases in the evolution of the syndrome. In the initial phase, the aim is prevention and early reversal of mitochondrial dysfunction. Once the latter is established, the aim is to restore flow of the electron chain, mitochondrial respiration, and to avoid cellular energy collapse. Finally, in the third (resolution) stage, treatment should focus on stimulating mitochondrial biogenesis and the repair or replacement of damaged mitochondria.

Keywords:
Mitochondrial and microcirculatory distress syndrome
Systemic inflammatory response syndrome
Multiple organ dysfunction
Cytopathic hypoxia
Antioxidant therapy
Nitric oxide
Reactive oxygen species
Texto completo
Introducción

A pesar de los avances en el conocimiento de la fisiopatología y de los progresos en el diagnóstico y el tratamiento del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS), incluyendo la sepsis grave y el shock séptico, su mortalidad permanece muy elevada. Esta mortalidad se produce por un fallo en el control del estado hemodinámico en la fase inicial y por disfunción mitocondrial en la fases tardías1,2.

Los papeles respectivos del estrés oxidativo, de los mediadores inmunoinflamatorios y la contribución de la respuesta neuroendocrino-metabólica en la aparición de la disfunción múltiple de órganos (DMO), permanecen por aclarar3–7.

El síndrome de distrés mitocondrial y de la microcirculación (SDMM) es una entidad que puede aparecer en el curso del SRIS8 y en la que lo fundamental es la presencia de una hipoxia tisular que persiste a pesar de la normalización de las variables de la macrocirculación (gasto cardiaco, oxigenación arterial, valor del hematocrito, saturación de la hemoglobina, etc.). Una hipoxia citopática o citotóxica que no se corrige con la optimización del transporte de oxígeno (TO2) y que se asocia a un defecto para la utilización de oxígeno y a una incapacidad para la producción de energía en la mitocondria1,2,4,9–11.

Dos son los mecanismos propuestos para explicar el desarrollo del SDMM. El primero es una maldistribución temporoespacial del flujo sanguíneo con efecto shunt en la microcirculación9,12,13. El segundo es una disfunción mitocondrial secundaria a la inhibición de la cadena respiratoria del transporte de electrones, es decir, un defecto intrínseco adquirido en la utilización del oxígeno por parte de la célula1,2,4,5,11. Ambas alteraciones pueden actuar simultáneamente, seguir una a la otra en el tiempo e, incluso, amplificarse recíprocamente9.

En esta revisión abordaremos la etiopatogenia del SDMM, los nuevos métodos para su diagnóstico y los recientes enfoques terapéuticos, adaptados a cada una de sus fases evolutivas, que nos pueden permitir en un futuro un mejor abordaje del proceso y reducir la mortalidad de esta entidad, que permanece muy elevada a pesar de las recientes alternativas terapéuticas14.

Alteraciones de la microcirculación

Buena parte de la patogenia y de las manifestaciones clínicas de la sepsis grave se gesta en la unidad microcirculatoria básica compuesta por: la arteriola, los capilares y, en tercer lugar, la vénula poscapilar13,15.

La microcirculación está regulada por un complejo entramado de sistemas endocrinos, paracrinos y mecánicos, que adaptan el aporte de oxígeno a las necesidades metabólicas de cada territorio. En el SIRS, y especialmente en el shock séptico, todos estos sistemas reguladores se alteran. Se pierde el tono vascular, aumenta la permeabilidad microvascular y la formación de edema, se produce una lesión del endotelio capilar con activación leucocitaria, un estado procoagulante y pérdida de la capacidad de deformación de los hematíes; aumenta la agregabilidad plaquetaria, los depósitos de fibrina, la formación de microtrombos y desarrollo de coagulación intravascular diseminada13,16. La expresión heterogénea de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), a su vez, determina una derivación anormal del flujo sanguíneo y la apertura de shunts patológicos en el lecho capilar13,15 que, junto con el estrés oxidativo y la respuesta inflamatoria sistémica, son los últimos responsables de la DMO que caracteriza al SIRS. El óxido nítrico (NO) tiene un papel central en la fisiopatología de la sepsis. El NO mantiene la homeostasia microcirculatoria regulando el tono vascular y las alteraciones hematológicas descritas7,12,16,17. Obviamente, en aquellos casos más graves, con una respuesta inflamatoria persistente y en los que sobrepasa la capacidad de los mecanismos de compensación, puede aparecer una parálisis vasomotora permanente, un estancamiento del flujo y fenómeno de no reflow, distrés mitocondrial e hipoxia citopática irreversible, con incremento de la permeabilidad de los poros de la membrana interna de la mitocondria, pérdida total de ATP y muerte.

Aunque disponemos de abundantes técnicas para la monitorización, de la hemodinámica y parámetros derivados de la macrocirculación, la monitorización de la microcirculación está menos desarrollada. En la actualidad diferentes estudios han demostrado que es pobre la correlación entre la macro y la microcirculación, que las alteraciones microcirculatorias preceden al descenso de la presión arterial y del gasto cardiaco y que la densidad de los vasos perfundidos también es independiente de estos parámetros13,15,18.

Clínicamente, el estado de la perfusión periférica puede evaluarse mediante varios signos clínicos sencillos y objetivos como el relleno capilar, el color y la temperatura de las partes distales del cuerpo (dedos, pabellón auricular, nariz). Otros métodos indirectos incluyen la determinación del ácido láctico plasmático, la saturación de sangre venosa mixta (SvO2) y la tonometría intragástrica13,15,19. El aumento del lactato en sangre refleja el grado de anaerobiosis asociado a la hipoxia tisular y es buen indicador del pronóstico y de la respuesta al tratamiento en la sepsis severa, aunque en ciertos trastornos metabólicos que cursan con hiperlactacidemia y sobre todo en presencia de alteración de la función hepática, de la que depende su aclaramiento plasmático, es un marcador menos específico y menor su significado en clínica19. La SvO2 resume la saturación de la hemoglobina procedente de todo el organismo y un valor bajo expresa una hipoxia tisular global. Sin embargo, en casos de sepsis grave con shunt microcirculatorio o con un defecto de la utilización celular de oxígeno (como sucede en la hipoxia citopática) podría encontrarse una SvO2 normal, o incluso elevada, a pesar de una afecdtación severa de la oxigenación corporal total. En tercer lugar, la tonometría intragástrica nos permite establecer el estado de la perfusión en un territorio, el esplácnico, particularmente sensible a los cambios del gasto cardiaco y a la isquemia regional en diversas situaciones clínicas20. El gradiente pCO2 sublingual-paCO2 arterial ha probado ser mejor índice pronóstico y mejor guía para el tratamiento que los valores del ácido láctico y la SvO218.

En el paciente crítico, el fallo microcirculatorio puede no ser detectado mediante la monitorización cardiovascular convencional, ni tampoco el soporte cardiovascular convencional, guiado por variables hemodinámicas sistémicas, es capaz de restaurar la oxigenación de los tejidos. Hoy día disponemos de diversas técnicas de imagen que nos permiten evaluar a pie de cama, de una manera directa y poco invasiva, la anatomía funcional de las redes de la microcirculación y el papel del entramado vascular en la patogenia del SRIS; con ellas se puede valorar la densidad vascular, la proporción de capilares perfundidos, no perfundidos o intermitentemente perfundidos, los stops al flujo sanguíneo, la reducción de la velocidad del flujo de los hematíes, la heterogeneidad de la distribución de la microcirculación y el grado en que todas estas alteraciones revierten con determinadas actuaciones terapéuticas. Estas técnicas han sido utilizadas tanto en el animal de experimentación como en diversos escenarios clínicos (en intervenciones de cirugía cardiaca, para reducir las complicaciones neurológicas, en pacientes sépticos y politraumatizados, evidenciándose una asociación entre las alteraciones de la microcirculación y el pronóstico) y son las siguientes: la microscopia intravital (IVM), el láser Doppler, scanning Laser Doppler, Orthogonal Polarization Spectral (OPS), Sidestream Dark-Field (SDF) y la Near-infrared Spectrocopy (NIRS)8,9,15,18,21,22. Las imágenes de la SDF y la OPS permiten una visualización directa de las alteraciones del flujo y un análisis semicuantitativo de la heterogeneidad de perfusión8,9,23–25. La OPS analiza las capas más profundas y el flujo de los hematíes en los microvasos y la NIRS mide la saturación de la hemoglobina en la microcirculación. La exploración del área sublingual en los pacientes sépticos con shock muestra una estrecha asociación entre el distrés microcirculatorio, la severidad del cuadro y la respuesta al tratamiento. El territorio sublingual es el preferido ya que, además de ser fácilmente accesible, comparte un mismo origen embriológico con la mucosa intestinal y refleja, por tanto, los cambios de la perfusión en un territorio, el esplácnico, que como ya hemos reseñado más arriba es el primero en indicar el estado hemodinámico global y sirve de guía a las medidas de tratamiento22–25.

La alteración de la perfusión capilar es un marcador independiente de la mortalidad. El grado de mejoría de la microcirculación en las primeras 24 h puede servir de guía en relación con el pronóstico de la sepsis23–25. Se precisan más avances tecnológicos y de investigación para que estas técnicas puedan ser incorporadas de rutina en la práctica clínica.

Disfunción mitocondrial

La respuesta sistémica a la agresión grave habitualmente se inicia con la detección de los patrones moleculares asociados a los patógenos (PAMP) en los procesos infecciosos —y de los Danger-Associated Molecular Patterns (DAMP), en el caso de la inflamación estéril—, por parte de los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) de la inmunidad innata. A partir de ahí, se activa la cascada de las citocinas, factor de necrosis tumoral (TNF) e interleucinas, aumenta la síntesis y la liberación de diversas especies reactivas de oxígeno (ERO) y del NO y sus metabolitos, con incremento del estrés oxidativo, bloqueo de la respiración mitocondrial y la fosforilización oxidativa, y aparición de hipoxia citopática y disfunción multiorgánica1,3,7,10,26–29.

La misma hipoxia actúa como un proceso adaptativo modificando la respiración mitocondrial y disminuyendo los requerimientos de ATP. La hipoxia induce la liberación de radicales superóxido (O2) desde el complejo iii de la cadena transportadora de electrones que son convertidos en peróxido de hidrógeno (H2O2) y activan al factor inducible por hipoxia (HIF-1). El HIF-1 interviene en la homeostasia del oxígeno, facilitando su entrega a los tejidos. Estudios recientes señalan que la expresión del HIF-1 no solo tiene lugar en las situaciones de hipoxia, sino también en la inflamación severa, participando activamente en la respuesta inflamatoria30.

El TNF-α intensifica la síntesis y la liberación de ERO en la mitocondria, inhibiendo la fosforilación oxidativa en la Cyt C oxidasa; así mismo, los niveles elevados de NO bloquean de forma reversible el transporte mitocondrial de electrones, limitando la actividad de esta enzima. Uno de los metabolitos del NO, el peroxinitrito (ONOO) ejerce varias acciones deletéreas: además de inhibir la función de la aconitasa del ciclo de Krebbs, que convierte el citrato en isocitrato, es capaz de reaccionar con la mayoría de los componentes de la cadena mitocondrial de electrones, incluyendo los complejos i y iii, y favorece la activación de la vía de las caspasas induciendo apoptosis. El ONOO, además, produce una lesión del ADN, activando la enzima reparadora del ADN (poly[ADP]-ribosa) polimerasa (PARP) y, secundariamente, una merma de la nicotinamida dinucleótido (NAD), un cofactor esencial para la glucólisis, el ciclo de Krebbs y la cadena transportadora de electrones, interrumpiendo la obtención de energía a estos niveles31–33. Por último, también contribuye al aumento de la permeabilidad de los poros de la membrana interna de la mitocondria, con disipación del potencial transmembrana, cese de la transferencia de electrones y de la producción de ATP.

Podría argüirse que este agotamiento de la disponibilidad de ATP sería la causa de la disfunción e incluso de la muerte celular. Se podría asumir que la DMO que aparece en las fases más tardías del SIRS, especialmente en la sepsis grave, fuera el resultado de la intensa y extensa necrosis en los diferentes órganos. Sin embargo, esto no ha sido probado. A pesar de las grandes alteraciones bioquímicas y metabólicas y datos de inflamación, los estudios postmortem en pacientes fallecidos con sepsis y DMO, particularmente en aquellos con órganos previamente sanos, revelan mínima, si es que alguna, evidencia de apoptosis o muerte celular34. En una revisión sistemática en pacientes sépticos con fallo renal, la demostración histológica de necrosis tubular aguda fue muy escasa35. Estos hallazgos, junto con el hecho de que el flujo sanguíneo en los tejidos está preservado, incluso aumentado, y que a pesar de una tensión tisular de oxígeno adecuada el consumo de oxígeno (VO2) se encuentra disminuido, nos lleva a plantearnos si la DMO representaría un fenómeno más funcional que estructural, un estado adaptativo y potencialmente reversible, una reducción temporal primaria de la actividad metabólica celular. Esta interpretación vendría avalada por la sorprendentemente rápida y completa capacidad de recuperación de los órganos afectados una vez resuelto el proceso inflamatorio agudo, y sin apenas necesidad de medidas de soporte, en los supervivientes27,36,37.

La respuesta sistémica a la agresión grave, como sucede en la sepsis severa, el shock séptico o el gran politraumatismo, discurre a través de 3 fases bien definidas. La fase inicial, de predominio proinflamatorio, hipermetabólico y activación inmunoneuroendocrina, cursa con un aumento del gasto cardiaco y, sobre todo, del flujo regional hacia los órganos esenciales para la supervivencia (corazón, cerebro e hígado), a expensas del sacrificio de otros territorios como la piel y particularmente del territorio vascular mesentérico que queda relativamente isquémico, con aumento de la permeabilidad de la mucosa intestinal y en ocasiones con translocación bacteriana38. En esta primera etapa tiene lugar una hiperestimulación del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal, con aumento brusco de la síntesis y liberación de cortisol, ACTH, catecolaminas, vasopresina, GH y glucagón, junto con una hiperproducción de citocinas proinflamatorias, de NO y de ERO. Esto se acompaña de un incremento de las demandas metabólicas, del gasto energético, del VO2 y del TO2, con movilización de sustratos (glucogenólisis, proteólisis, lipólisis) y un estado de resistencia a la insulina. Si el paciente sobrevive a esta fase, entra en un estadio de influencia antiinflamatoria e inmunoparálisis con elevación de los niveles plasmáticos de IL-10 y descenso de la vasopresina y las hormonas contrarreguladoras, reducción de la respuesta suprarrenal a la ACTH, aun en presencia de hipercortisolemia, y un síndrome eutiroideo1,2,4,5,39. En el periodo inicial, el huésped combate la agresión tratando, en su caso, de neutralizar al patógeno invasivo. En la segunda fase de DMO y enfermedad ya establecida, si esa agresión se generaliza o es demasiado intensa y prolongada, el organismo entra en un estado similar a la hibernación. Se restringe la utilización de ATP a aquellos procesos biológicos esenciales para la supervivencia, como el mantenimiento del potencial de membrana, limitando o suspendiendo las funciones dependientes de energía de órganos no inmediatamente vitales1,2,4,5,40. Cesa transitoriamente la función del órgano, preservándose la integridad celular en favor de una recuperación posterior. Es algo similar a lo que sucede en la hibernación miocárdica, en la que los miocardiocitos con hipoperfusión crónica recuperan la función tras ser reperfundidos41; o lo que encontramos en la mal llamada necrosis tubular aguda, que en ocasiones puede aparecer en el curso de la DMO, sin apenas lesiones histológicas35 y con recuperación total una vez superada la fase aguda. Este período de hibernación puede ser considerado como la última oportunidad del organismo para prevenir el daño celular irreversible, especialmente en aquellos órganos con poca capacidad regenerativa como el riñón35. La DMO reflejaría, pues, una adaptación funcional, transitoria, protectora y reversible, más que una lesión estructural y, en este sentido, debe contemplarse sin connotaciones negativas. Tras este periodo de hibernación, una vez la infección ha sido controlada o se ha normalizado el proceso inflamatorio, se llega a la tercera fase de resolución y biogénesis mitocondrial. La función de la mitocondria se restaura, la célula recupera su metabolismo normal y los órganos su función.

Implicaciones terapéuticas

Teóricamente la disfunción y el bloqueo mitocondrial pueden presentarse a diversos niveles interrumpiendo el proceso de la producción de energía. De una manera esquemática, las opciones terapéuticas dirigidas a prevenir y corregir esta disfunción se pueden agrupar en varios apartados: provisión de sustratos y de cofactores capaces de favorecer la fosforilación oxidativa, transportadores de electrones que restablezcan la respiración mitocondrial, aporte de antioxidantes exógenos con diana en la mitocondria y estabilizadores de membrana10,42,43. En el laboratorio, con la administración de estos tratamientos, se consigue un descenso de los marcadores de estrés oxidativo, un mejor control de los niveles de las citocinas proinflamatorias y de la activación de las caspasas, junto con la restauración de la bioenergética mitocondrial y la generación de ATP. Todo ello se traduce en una estabilización del estado hemodinámico y de las funciones orgánicas y una mayor supervivencia en el animal de experimentación. El problema con todos estos alentadores resultados en el laboratorio es su extrapolabilidad a la clínica.

Otro aspecto de la mayor importancia para la eficacia del tratamiento es el momento de su aplicación. Todas las medidas terapéuticas han de adecuarse a la etapa evolutiva del proceso, ya que los resultados obtenidos pueden ser completamente distintos44,45. En la fase inicial lo que se persigue es la prevención y reversión precoz de la disfunción mitocondrial, mientras que en el estadio de DMO y disfunción mitocondrial ya establecida el objetivo es evitar el colapso energético celular por debajo de ese umbral en el que se activan los mecanismos de apoptosis y muerte de la célula. En la tercera etapa, de resolución, la finalidad ha de ser acelerar la biogénesis mitocondrial y la reparación o sustitución de las mitocondrias dañadas. En la tabla 1 se muestra la evidencia disponible exclusivamente a nivel experimental.

Tabla 1.

Tratamiento del síndrome de disfunción mitocondrial y de la microcirculación en experimentación

I. Fase inicial: prevención y reversión precoz de la disfunción mitocondrial 
1. Optimización del transporte de oxígeno 
2. Control estricto de la glucemia 
3. Mantenimiento del sistema antioxidante endógeno 
A. Aporte de precursores de antioxidantes naturales y antioxidantes sintéticos, scavengers de ERO, inhibidores de la iNOS y estabilizadores de membrana: N-acetilcisteína, glutamina, melatonina, MnSOD, piruvato, α-tocoferol, L-NAME, aminoguanida, porfirinas de Mn-III, DDC, ciclosporina A, ácido ascórbico 
B. Aporte exógeno de antioxidantes sintéticos con diana en la mitocondria: cationes lipofílicos MitoQ y MitoVitE, péptidos SS, TEMPOL 
 
II. Fase de disfunción mitocondrial y multiorgánica ya establecidas: prevención del colapso energético 
1. Aporte de cofactores y donantes de electrones: ácido succínico, L-carnitina, cafeína, coenzima Q, citocromo C, ácido lipoico, ATP-MgCl2 
2. Reducción controlada del gasto energético: DADLE, CO, NO, H2S, hipotermia terapéutica 
3. Evitar intervenciones que aumenten el consumo de oxígeno: hormonas anabólicas, inotropos positivos a dosis altas, hiperalimentación artificial 
 
III. Fase de resolución: el «despertar» 
1. Óxido nítrico a dosis bajas 
2. Tratamiento hormonal: T3, estrógenos, antiandrógenos, leptina 
3. Factor promotor de resucitación (Rpf) 
4. Evitar fármacos bacteriostáticos 

ATP-MgCl2: adenosintrifosfato-cloruro de magnesio; CO: monóxido de carbono; DADLE: [D-Ala2, D-Leu5]-Enkephalin; DDC: 3,5- dietoxicarbonil-1,4-dihidrocolidina; H2S: sulfuro de hidrógeno; L-NAME: L-NG-Nitroarginine Methyl Ester (NG-nitro-L-arginina-metil-éster); Mn: Manganeso; MnSOD: Manganeso superóxido dismutasa; NO: óxido nítrico; péptidos SS: péptidos Szeto-Schiller; ERO: Reactive Oxygen Species (especies reactivas derivadas del oxígeno); TEMPOL: 4-hidroxi 2,2,6,6 tetrametil-1-piperidiniloxil.

Tratamiento en la fase inicial

Si uno de los puntos clave para el desarrollo de DMO en los pacientes con sepsis grave y SRIS es el fallo energético celular, todas aquellas medidas terapéuticas dirigidas a prevenir precozmente el deterioro de la producción mitocondrial de energía y estimular el metabolismo y la síntesis de ATP van a ser potencialmente beneficiosas. Entre ellas distinguimos 3 apartados (tabla 1): a) la optimización del TO2 y la corrección lo antes posible de la hipoxia tisular es fundamental para evitar la DMO45. En fases más tardías, cuando la disfunción mitocondrial ya está establecida y la capacidad de obtención de ATP ya es limitada, la supranormalización del TO2, no solo no produce ningún beneficio sino que, incluso, puede ser perjudicial y se asocia a peores resultados clínicos46; b) la presencia de hiperglucemia y el estado de resistencia a la insulina son frecuentes en el paciente crítico y constituyen una amenaza potencial para la integridad mitocondrial, al aumentar dramáticamente la producción de ERO dentro de la mitocondria. En el paciente crítico, el control estricto de la glucemia con insulinoterapia intensiva ejerce un efecto protector sobre la estructura y la función de las mitocondrias del hepatocito47,48, y c) en esta fase inicial, el tercer pilar del tratamiento debería tener por objeto preservar el sistema antioxidante endógeno y estimular las defensas propias, bien administrando precursores para la síntesis de los antioxidantes naturales, como el glutatión, o bien mediante el aporte exógeno de scavengers de ERO y de toda una serie de antioxidantes sintéticos17,31–33,42,43,49–52. La N-acetilcisteína (NAC), glutamina y otros precursores favorecen el estado antioxidante mitocondrial y pueden estimular la síntesis y la disponibilidad mitocondrial del glutatión. La manganeso superóxido dismutasa es un scavenger de ERO, en particular de aniones superóxido (O2), que previene la reacción de estos con el NO y la subsiguiente generación y acumulación intramitocondrial de ONOO. La melatonina, sintetizada en numerosos tipos de células a partir del triptófano, es otro antioxidante endógeno que facilita la síntesis y el transporte del glutatión y preserva la bioenergética mitocondrial; reacciona con ambos, ERO y especies reactivas derivadas del nitrógeno (ERN), regula la sobreproducción de NO y se comporta como un scavenger del H2O2. Además, la melatonina posee importantes propiedades antiinflamatorias, interrumpe la apoptosis y la síntesis y liberación de citocinas proinflamatorias, la disfunción mitocondrial y el fallo energético. En numerosos estudios experimentales en sepsis se ha mostrado eficaz para mejorar la función orgánica y la supervivencia. Otros antioxidantes endógenos con propiedades inmunorreguladoras y antiinflamatorias son el α-tocoferol y el piruvato. También los inhibidores de la iNOS, como la aminoguanida y L-NAME, y el antioxidante sintético manganeso (iii) 5,10,15,20-tetrakis (N-etil-piridinium-2-yl) porfirina disminuyen los niveles supranormales de NO, restauran la respiración mitocondrial, mejoran el estado hemodinámico, la función de barrera del intestino, los niveles de endotoxina y la función renal y hepática en el animal de experimentación. Sin embargo, en un estudio en pacientes con shock séptico, la administración del inhibidor no selectivo de la iNOs 546C88 aumentó la mortalidad44. El NO también puede ser neutralizado mediante scavengers específicos, como el dietil-ditio-carbamato (DDC) con el que se consiguen efectos beneficiosos en el shock séptico en roedores. La ciclosporina A, un potente inmunosupresor con efectos citoprotectores y estabilizador de membrana, actúa regulando la apertura de los poros de la membrana interna mitocondrial. En experimentación es efectiva para normalizar el sistema de transporte de electrones, frenar la apoptosis y la activación de la cascada de las caspasas y restablecer la función orgánica42,43,49.

En el SRIS es la norma encontrar una importante caída de las concentraciones plasmáticas del ácido ascórbico (AA), que se asocian a un incremento del estrés oxidativo y a una profunda alteración de la microcirculación. El AA es un potente antioxidante cuando se utiliza a dosis suprafisiológicas por vía parenteral. Un donante de electrones que reacciona con los O2 y radicales oxidrilo (OH) reduciendo el estrés oxidativo, revierte la vasodilatación patológica, modula las células del sistema inmunitario, inhibiendo la activación del NF-κB, la producción del TNF-α y la inflamación sistémica50.

Finalmente, y dentro de este apartado, disponemos de una amplia gama de agentes antioxidantes sintéticos exógenos con transporte selectivo y diana en la mitocondria16,49,51,52. Todos ellos están diseñados para penetrar al espacio intracelular y acumularse y actuar allá donde más se les necesita. Es el caso de los cationes lipofílicos (Mito Q y MitoVit E) acoplados a antioxidantes como la ubiquinona y vitamina E17,42,43,49. Más recientemente descritos, los péptidos sintéticos SS51, por Szeto y Schiller, probablemente interactúan con la cardiolipina de la membrana interna mitocondrial, inhibiendo la peroxidación lipídica y neutralizando el ONOO y el H2O2. La conjugación del TEMPOL (un compuesto que se comporta como scavenger de O2 y que limita la formación de OH) con la gramicidina (un antibiótico con gran afinidad para la membrana de las bacterias) ejerce un importante efecto antiinflamatorio y antioxidante intramitocondrial52.

Tratamiento en la fase de disfunción mitocondrial establecida

El objetivo en esta fase es prevenir el colapso energético, optimizar la capacidad celular residual aún potencialmente funcionante y recuperable para producir energía, y reducir los requerimientos metabólicos. Lo que se pretende es evitar la caída de los niveles de ATP por debajo de ese umbral por debajo del cual se activan los caminos de apoptosis y muerte celular. Disponemos de varias estrategias terapéuticas de eficacia probada en experimentación animal (tabla 1):

  • 1.

    La primera de ellas es aportar cofactores y donantes de electrones, como el ácido succínico y la carnitina, y los transportadores de electrones coenzima Q y el citocromo C, capaces de sortear los componentes defectuosos o disfuncionantes de la cadena respiratoria mitocondrial, revertir la hipoxia citopática, la disfunción miocárdica y que aumentan la supervivencia en modelos de sepsis42,43. Durante la sepsis grave la función del complejo i de la cadena transportadora de electrones está habitualmente inhibida, mientras que el complejo ii se encuentra relativamente mejor preservado. En estas condiciones, la administración de succinato favorece el flujo de electrones a través de la cadena respiratoria, aumentando la generación de ATP, lo que se traduce en un incremento del VO2 mitocondrial53. La L-carnitina, independientemente de sus efectos antioxidante, estabilizador de membranas y estimulador de la biogénesis42,43, es esencial para el transporte y la oxidación de ácidos grasos dentro de la mitocondria. El ATP, administrado en forma de ATP-Mg Cl2 para prevenir los efectos hemodinámicos adversos del ATP libre, incrementa el VO2 intracelular y mejora la función cardiopulmonar y la supervivencia en el animal de experimentación54. La cafeína, un inhibidor de la fosfodiesterasa, aumenta los niveles de cAMP y la actividad de la citocromo C oxidasa, estimulando la fosforilización oxidativa. Por último, el ácido α-lipoico, un compuesto organofosforado, es un cofactor para muchos complejos enzimáticos, en particular para la pirúvico deshidrogenasa, una enzima esencial para el metabolismo aerobio, protege a las células contra la lesión de isquemia-reperfusión y se comporta como un scavenger de ERO.

  • 2.

    El segundo enfoque terapéutico, en este estadio de DMO establecida, es conseguir una reducción controlada del gasto energético celular. Apuntábamos más arriba que la DMO puede ser considerada como una respuesta adaptativa hipometabólica, transitoria y potencialmente reversible del organismo, para preservar la homeostasia del ATP en presencia de un estímulo inflamatorio intenso y prolongado1,2,4,5,10. La reducción mantenida de la producción de energía obliga, como un mecanismo de defensa, a un apagón metabólico temporal. El hombre tiene una tolerancia limitada a la hipoxia. Los humanos no hibernamos como lo hacen algunas ranas y ciertos tipos de tortugas de agua dulce, que pueden llegar casi a detener totalmente su turnover de ATP, suprimiendo incluso el tráfico de iones transmembrana. Algo similar a lo que sucede con la hibernación miocárdica en las situaciones de hipoperfusión crónica41. Los mecanismos que gobiernan la hibernación no están totalmente aclarados. El péptido natural inductor de hibernación, su análogo sintético (D-Ala, D-Leu) encefalina (DADLE) y otros delta-opiodes han sido estudiados en el animal de experimentación para proteger el corazón y las neuronas de la isquemia. También el monóxido de carbono (CO) y el NO disminuyen las demandas energéticas celulares consiguiendo un estado de hibernación-like. El sulfuro de hidrógeno (H2S), un inhibidor del complejo iv, consigue un espectacular descenso de la tasa metabólica dejando al animal poiquilotérmico, permitiéndole una recuperación posterior sin ningún tipo de daño estructural ni funcional55. La inducción precoz de hipotermia terapéutica, tras la parada cardiaca prolongada, se utiliza en clínica para la prevención de las lesiones isquémico-anóxicas cerebrales, con buenos resultados. Por tanto, tal vez se podría considerar la posibilidad de inducir una hibernación terapéutica, con alguna de esta amplia gama de opciones, como último recurso terapéutico para proteger al organismo en aquellos casos de fallo energético prolongado56.

  • 3.

    En tercer lugar, y de mayor importancia desde el punto de vista clínico, en esta fase de ajuste metabólico y apagón energético es preciso evitar en lo posible todas aquellas medidas terapéuticas que aumenten el VO2 y el metabolismo celular, como la administración de hormonas anabólicas (T3, GH), los agentes inotropos en dosis elevadas, la hiperalimentación artificial, etc. Cualquier sobrestimulación prematura, antes de que la mitocondria haya recuperado su capacidad de respuesta en términos energéticos, puede acentuar el compromiso de la célula y retrasar la recuperación. Es fundamental respetar este periodo adaptativo que la especie humana ha conservado a lo largo de milenios de evolución.

Tratamiento en la tercera fase de resolución: el despertar

La sepsis grave y el SRIS son procesos dinámicos, y la recuperación mitocondrial depende básicamente de 2 circunstancias: del cese de la respuesta inflamatoria y de la capacidad de reparación o sustitución de las mitocondrias dañadas. Está bien demostrada la estrecha asociación entre mejoría de la respiración mitocondrial y la recuperación de la función orgánica en los supervivientes57. El proceso está controlado a nivel de la transcripción y en él intervienen factores y cofactores como el PGC1α (peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α), que aumenta la expresión del factor de respiración nuclear (NRFs) y el factor A de transcripción nuclear (mTFA)37,58. Varios agentes pueden estimular la biogénesis mitocondrial (tabla 1).

  • 1.

    El NO tiene un papel central12,13,15–17. Todo depende del momento, la cantidad y el sitio de su producción. Así como las concentraciones elevadas de NO en las fases iniciales inhiben la respiración mitocondrial, en particular a nivel del complejo iv, en esta fase de resolución pequeñas concentraciones producidas por la isoforma endotelial de la NOS favorecen la biogénesis mitocondrial, un efecto que comparte con el CO.

  • 2.

    Hormonas. La inyección de T3 aumenta la tasa metabólica y puede ser de utilidad en el despertar de la actividad celular. Los estrógenos y antiandrógenos mejoran la actividad enzimática de la mitocondria, la síntesis proteica y los niveles de ATP59, y la leptina, además, incrementa la expresión del PGC1α58.

  • 3.

    Por último nos referiremos a otra estrategia de tratamiento: a un agente secretado por algunas bacterias, al factor promotor de la resucitación (Rpf, resuscitation promoting factor, en inglés), capaz de revertir la etapa de apagón metabólico y favorecer el crecimiento celular60.

En situación de estrés, algunas bacterias −y conviene recordar aquí que nuestras mitocondrias descienden de un lejano procariota, de una bacteria aerobia endosimbionte y que son múltiples las similitudes entre ambas, bacteria y mitocondria61− entran en un estado de hibernación o latencia, que les permite permanecer en una situación viable, que se puede prolongar durante largos periodos de tiempo de letargo, durante la cual son resistentes a la respuesta inmunitaria del huésped, pudiendo recuperar toda su capacidad infectiva al despertar. El Rpf aislado en el sobrenadante de los cultivos bacterianos, en particular en Mycobacterium tuberculosis, acelera la división y proliferación bacteriana. La utilización de una proteína con las propiedades del Rpf y, en concreto, con capacidad de estimular específicamente la biogénesis mitocondrial, podría tener un importante papel en esta fase de la evolución del SDMM; justo lo contrario de algunas medidas de tratamiento utilizadas en el paciente crítico, como los antibióticos de acción bacteriostática, que actúan inhibiendo la síntesis proteica en los ribosomas de los microorganismos, pero también retrasando o impidiendo la regeneración mitocondrial del huésped.

Conclusión

El hallazgo más importante en el SDMM es una hipoxia tisular citopática junto con un defecto para la utilización de oxígeno y producción de energía. La activación del sistema inmunitario innato pone en marcha la respuesta inflamatoria sistémica, con incremento de la producción de citocinas, de ERO y ERN y de otros mediadores inflamatorios responsables del trastorno microcirculatorio y de la disfunción mitocondrial, la apoptosis y, en los casos más graves, de la muerte celular.

Los nuevos enfoques terapéuticos consideran no tanto la naturaleza de la agresión inicial, como la fase evolutiva del proceso en la que ha de ser aplicada el tratamiento. Los estudios preclínicos nos han ayudado a entender mejor la patogenia de SRIS, comprobar la eficacia de los fármacos ensayados y poder reconocer y corregir sus efectos adversos. Nos encontramos en el albor de una nueva era en las medidas actuales de mero soporte —no siempre del todo inocuas e, incluso, en ocasiones, perjudiciales— como tratamiento casi exclusivo en la DMO, habrán de dejar paso, en un futuro próximo, a estos nuevos planteamientos terapéuticos basados en un enfoque más fisiopatológico, en un conocimiento más profundo de las bases moleculares, inmunobioquímicas y genéticas del conflicto entre el huésped y el agente desencadenante.

Es preciso reconducir la patogenia del SRIS y actuar de manera precoz allá donde, desde el inicio, se cuece la evolución final. Allá donde se decide la supervivencia.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos

Agradecemos la revisión crítica de este manuscrito a los doctores D. Carlos Muñoz Ruiz, del Servicio de Inmunología del Hospital General Universitario de Alicante y D. Fernando San José Pacheco, nuestro jefe de servicio, nuestro guía.

Bibliografía
[1]
A.J. Ruggieri, R.J. Levy, C.S. Deuschtman.
Mitochondrial dysfunction and resuscitation in sepsis.
Crit Care Clin, 26 (2010), pp. 567-575
[2]
M. Mongardon, A. Dyson, M. Singer.
Pharmacological optimization of tissue perfusion.
Br J Anaesth, 103 (2009), pp. 82-88
[3]
R. Conejero, C. Muñoz.
Mediadores de la lesión y de la inflamación en el fracaso múltiple de órganos.
Síndrome del fracaso multiorgánico, pp. 28-47
[4]
E. Abraham, M. Singer.
Mechanisms of sepsis-induced organ dysfunction.
Crit Care Med, 35 (2007), pp. 2408-2416
[5]
M. Singer.
Mitochondrial function in sepsis. Acute phase versus multiple organ failure.
Crit Care Med, 35 (2007), pp. S441-S448
[6]
F. Baigorri-González, J.A. Lorente.
Oxigenación tisular y sepsis.
Med Intensiva, 29 (2005), pp. 178-184
[7]
F.J. Hurtado, N.N. Vaeza, H.R. Amonini.
Estrés oxidativo y nitrosativo en la sepsis.
Med Intensiva, 29 (2005), pp. 159-165
[8]
C. Ince.
The microcirculation is the motor of sepsis.
Crit Care, 9 (2005), pp. S13-S19
[9]
G.M. Balestra, M. Legrand, C. Ince.
Microcirculation and mitochondria in sepsis: getting out of breath.
Curr Opin Anaesthesiol, 22 (2009), pp. 184-190
[10]
A. Harrois, O. Huet, J. Duranteau.
Alterations of mitochondrial function in sepsis and critical illness.
Curr Opin Anaesthesiol, 22 (2009), pp. 143-149
[11]
M.P. Fink.
Bench-to-bedside review. Cytopathic hypoxia.
Crit Care, 6 (2002), pp. 491-499
[12]
M.V. Victor, C. Nuchez, P. D·Ocon, C.T. Taylor, J.V. Esplugues, S. Moncada, et al.
Regulation of oxygen distribution in tissues by endothelial nitric oxide.
Circ Res, 104 (2009), pp. 1178-1183
[13]
F.G. Bonanno.
Phisiopathology of shock.
J Emerg Trauma Shock, 4 (2011), pp. 222-232
[14]
A. Loza Vázquez, C. León Gil, A. León Regidor.
Nuevas alternativas terapéuticas para la sepsis grave en el paciente crítico. Revisión.
Med Intensiva, 35 (2011), pp. 236-245
[15]
P.E. Spronk, D.F. Zandstra, C. Ince.
Bench-to-bedside review: sepsis is a disease of the microcirculation.
Crit Care, 8 (2004), pp. 462-468
[16]
S. Trzeciak, I. Cinel, R.P. Dellinger, N.I. Shapiro, R.C. Arnold, J.E. Parrilo, et al.
Resuscitating the microcirculation in sepsis: the central role of nitric oxide, emerging concepts for novel therapies, and challenges for clinical trials.
Acad Emerg Med, 15 (2008), pp. 399-413
[17]
V.M. Victor, J.V. Esplugues, A. Hernandez-Mijares, M. Rocha.
Oxidative stress and mitochondrial disfunction in sepsis: A potential therapy with mitocôndria-targeted antioxidants.
Infect Dis-Targets, 9 (2009), pp. 376-389
[18]
S. Trzeciak, E. Rivers.
Clinical manifestation of disordered microcirculatory perfusion in severe sepsis.
Crit Care, 9 (2005), pp. S20-S26
[19]
B. Michaeli, A. Martinez, J.-P. Revelly, M.-C. Cayeux, R.L. Chiolero, L. Tappy, et al.
Effects of endotoxina on lactate metabolism in humans.
Crit Care, 16 (2012), pp. 139
[20]
A.E. Martinez-Pollús, P. Merino, M. Bru, R. Conejero, G. Seller, C. Muñoz, et al.
Can digestive decontamination avoid the endotoxemia and cytokine activation promoted by cardiopulmonary bypass?.
Crit Care Med, 21 (1993), pp. 1684-1689
[21]
T.W.L. Scheeren, P. Schober, L.A. Schavarte.
Monitoring tissue oxygenation by near infrared (NIRS): background and current applications.
J Clin Monit Comput, (2012),
[22]
R.J. Santora, F. Moore.
Monitoring trauma and intensive care unit resuscitation with tissue haemoglobin oxygen saturation.
[23]
P. Elbers, C. Ince.
Bench-to-bedside review: mechanisms of critical illness-classifying microcirculatory flow abnormalities in distributive shock.
Crit Care, 10 (2006), pp. 221-231
[24]
R. Bezemer, S.A. Bartels, J. Bakker, C. Ince.
Clinical review: clinical imagining of the sublingual microcirculation in the critically ill- where do we stand?.
Crit Care Med, 35 (2007), pp. 1055-1060
[25]
E.C. Boerma, P.H. van der Voort, P.E. Spronk, C. Ince.
Relationship between sublingual and intestinal microcirculatory perfusion in patients with abdominal sepsis.
Crit Care, 35 (2007), pp. 1055-1060
[26]
E. Crouser, M. Exline, D. Knoell, M.D. Wewers.
Sepsis: Links between pathogen sensing and organ damage.
Curr Pharm Des, 14 (2008), pp. 1840-1852
[27]
D. Brealey, S. Karyampudi, T.S. Jacques, M. Novelli, R. Stidwill, V. Taylor, et al.
Mitochondrial dysfunction in a long-term rodent model of sepsis and multiple organ failure.
Am J Phisiol Regul Integr Comp Phisiol, 286 (2004), pp. 491-497
[28]
I. Cinel, S. Opal.
Molecular biology of inflammation and sepsis. A primer*.
Crit Care Med, 37 (2009), pp. 291-304
[29]
G. Garrabou, C. Moren, S. López, E. Tobías, F. Cardellach, O. Miró, et al.
The effects of sepsis on mitochondria.
J Infect Dis, 205 (2012), pp. 392-400
[30]
T. Regueira, M. Andresen, S. Djafarzadeh.
Disfunción mitocondrial en sepsis, impacto y posible papel regulador del factor inducible por hipoxia (HIF-1α).
Med Intensiva, 33 (2009), pp. 385-392
[31]
A.V. Kozlov, S. Bahrami, E. Calzia, P. Dungel, L. Gille, A.V. Kuznetsov, et al.
Mitochondrial dysfunction and biogenesis: do ICU patients die from mitochondrial failure?.
Ann Intens Care, 1 (2011), pp. 41-52
[32]
D.A. Piel, P.J. Guber, C.J. Weinheimer, M.R. Courtois, C.M. Robertson, C.M. Coopersmith, et al.
Mitochondrial resuscitation with exogenous cytocrome c in the septic heart.
Crit Care Med, 35 (2007), pp. 2120-2127
[33]
M.E. Andrades, A. Morina, S. Spasic, I. Spasojevic.
Bench-to-bedside review: sepsis-from the redox point of view.
Crit Care, 15 (2011), pp. 230-232
[34]
R.S. Hotchkiss, P.E. Swanson, B.D. Freeman, K.W. Tinsley, J.P. Cobb, G.M. Matuschac, et al.
Apoptotic cell death in patients with sepsis, shock and multiple organ dysfunction.
Crit Care Med, 27 (1999), pp. 1230-1251
[35]
C. Langenberg, G.M. Bagshaw, C.N. May, R. Bellomo.
The histopathology of septic acute kidney injury: a systematic review.
Crit Care, 12 (2008), pp. 38
[36]
N. Mongardon, A. Dyson, M. Singer.
Is MOF an outcome parameter or a transient, adaptive state in critical illness?.
Curr Opin Crit Care, 15 (2009), pp. 431-436
[37]
A. Rudiger, M. Stotz, M. Singer.
Cellular processes in sepsis.
SWISS MED WKLY, 138 (2008), pp. 629-634
[38]
R. Conejero, C.H. González-Díaz.
El fracaso de la función de barrera del intestino en el paciente crítico.
Med Intens, 17 (1993), pp. 235-244
[39]
M. Singer, V. De Santis, D. Vitale, W. Jeffcoate.
Multiple organ failure is an adaptive, endocrine-mediated, metabolic response to overwhelming inflammation.
[40]
R.J. Levy.
Mitochondrial dysfunction, bioenergetics impairment, and metabolic down-regulation in sepsis.
[41]
G. Heusch, R. Schultz, H.R. Shahbudin.
Myocardial hibernation: a delicate balance.
Amm J Physiol Heart Circ Physiol, 288 (2005), pp. 984-999
[42]
A.J. Dare, A.R.J. Phillip, A.J. Hickey, A. Mittal, B. Loveday, N. Thompson, et al.
A systematic review of experimental treatments for mitochondrial dysfunction in sepsis and multiple organ failure syndrome.
Free Rad Biol Med, 47 (2009), pp. 1517-1525
[43]
A. Protti, M. Singer.
Bench-to-bedside review: potential strategies to protect or revers mitochondrial dysfunction in sepsis-induced organ failure.
Crit Care, 10 (2006), pp. 228-236
[44]
A. Lopez, J.A. Lorente, J. Steingrub, J. Bakker, A. Mc Luckie, S. Willats, et al.
Multiple-center, randomized, placebo-controlled, double-blind study of the nitric oxide synthase inhibitor 546C88: effect on survival inpatients with septic shock.
[45]
E. Rivers, B. Nguyen, S. Havstad, J. Ressler, A. Muzzin, B. Knoblich, Early Goal-Directed Therapy Collaborative Group, et al.
Early goal-directed therapy in the treatment of sepsis and septic shock.
N Engl J Med, 345 (2001), pp. 1368-1377
[46]
M. Singer.
Catecholamine treatment for shock —equally good or bad?.
[47]
I. Vanhorebeek, R. de Vos, D. Mesotten, P.J. Wouters, C. de Woolf-peeters, G. van den Berghe.
Protection of hepatocyte mitochondrial ultrastructure and function by strict blood glucose control with insulin in critically ill patients.
[48]
E.M. Horváth, R. Benk, D. Ger, L. Kiss, C. Szavo.
Treatment with insulin inhibits poli(ADP-ribose)polymerase activation in a rat model of endotoxemia.
Life Sci, 83 (2008), pp. 205-209
[49]
H.F. Galley.
Bench-to-bed side review: targeting antioxidants to mitochondria in sepsis.
Crit Care, 14 (2010), pp. 230-239
[50]
H.K. Biesalski, G.P. Mc Gregor.
Antioxidant therapy in critical care—Is the microcirculation the primary target?.
Crit Care Med, 35 (2007), pp. 577-583
[51]
H. Szeto.
Mitochondria-targeted peptide antioxidants: novel neuroprotective agents.
AAPS J, 8 (2006), pp. E521-E531
[52]
M.P. Fink, C.A. Macias, J. Xiao, Y.Y. Tyurina, R.L. Delude, J.S. Greenberger, et al.
Hemigramicidin-TEMPO conjugates: Novel mitochondria-targeted antioxidants.
Crit Care Med, 35 (2007), pp. 461-467
[53]
A. Protti, J. Carré, M.T. Frost, V. Taylor, R. Stidwill, A. Rudiger, et al.
Succinate recovers mitochondrial oxygen consumption in septic rat skeletal muscle.
Crit Care Med, 35 (2007), pp. 2150-2155
[54]
J.M. Harkema, I.H. Chaudry.
Magnesium-adenosine triphosphate in the treatment of shock, ischemia, and sepsis.
Crit Care Med, 20 (1992), pp. 263-275
[55]
F. Wagner, P. Asfar, E. Calcia, P. Rademacher, C. Szabó.
Bench-to-bedside review: Hydrogen sulphide- the third gaseous transmitter: applications for critical care.
Crit Care, 13 (2009), pp. 213-222
[56]
H. Aslami, N.P. Juffermans.
Induction of a hypometabolic state during critical illness- a new concept in the ICU?.
Neth J Med, 68 (2010), pp. 190-198
[57]
D. Brealey, M. Brand, I. Hargreaves, S. Heales, J. Land, R. Smolenski, et al.
Association between mitochondrial dysfunction and severity and outcome of septic shock.
[58]
Z. Wu, P. Puigserver, U. Anderson, C. Zhang, G. Adelmant, V. Mootha, et al.
Mechanisms controlling mitochondrial biogenesis and respiration through the termogenic coactivator PGC-1.
[59]
Y-Ch Hsieh, M. Fink, M.A. Choudhry, K.I. Bland, I.H. Chaudry.
Metabolic modulators following trauma sepsis: sex hormones.
Crit Care Med, 35 (2007), pp. 621-629
[60]
G.V. Mukamolova, A.S. Kaprelyants, D. Young, M. Young.
A bacterial cytokine.
Proct Natl Acad, 95 (1998), pp. 8916-8921
[61]
L. Margulis, D. Bermudes.
Symbiosis as a mechanism of evolution: status of cell Symbiosis Theory.
Symbiosis, 1 (1985), pp. 101-124
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