A pesar de los avances en el conocimiento de la fisiopatología y de los progresos en el diagnóstico y el tratamiento del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS), incluyendo la sepsis grave y el shock séptico, su mortalidad permanece muy elevada. Esta mortalidad se produce por un fallo en el control del estado hemodinámico en la fase inicial y por disfunción mitocondrial en la fases tardías1,2.

Los papeles respectivos del estrés oxidativo, de los mediadores inmunoinflamatorios y la contribución de la respuesta neuroendocrino-metabólica en la aparición de la disfunción múltiple de órganos (DMO), permanecen por aclarar3–7.

El síndrome de distrés mitocondrial y de la microcirculación (SDMM) es una entidad que puede aparecer en el curso del SRIS8 y en la que lo fundamental es la presencia de una hipoxia tisular que persiste a pesar de la normalización de las variables de la macrocirculación (gasto cardiaco, oxigenación arterial, valor del hematocrito, saturación de la hemoglobina, etc.). Una hipoxia citopática o citotóxica que no se corrige con la optimización del transporte de oxígeno (TO2) y que se asocia a un defecto para la utilización de oxígeno y a una incapacidad para la producción de energía en la mitocondria1,2,4,9–11.

Dos son los mecanismos propuestos para explicar el desarrollo del SDMM. El primero es una maldistribución temporoespacial del flujo sanguíneo con efecto shunt en la microcirculación9,12,13. El segundo es una disfunción mitocondrial secundaria a la inhibición de la cadena respiratoria del transporte de electrones, es decir, un defecto intrínseco adquirido en la utilización del oxígeno por parte de la célula1,2,4,5,11. Ambas alteraciones pueden actuar simultáneamente, seguir una a la otra en el tiempo e, incluso, amplificarse recíprocamente9.

En esta revisión abordaremos la etiopatogenia del SDMM, los nuevos métodos para su diagnóstico y los recientes enfoques terapéuticos, adaptados a cada una de sus fases evolutivas, que nos pueden permitir en un futuro un mejor abordaje del proceso y reducir la mortalidad de esta entidad, que permanece muy elevada a pesar de las recientes alternativas terapéuticas14.

Buena parte de la patogenia y de las manifestaciones clínicas de la sepsis grave se gesta en la unidad microcirculatoria básica compuesta por: la arteriola, los capilares y, en tercer lugar, la vénula poscapilar13,15.

La microcirculación está regulada por un complejo entramado de sistemas endocrinos, paracrinos y mecánicos, que adaptan el aporte de oxígeno a las necesidades metabólicas de cada territorio. En el SIRS, y especialmente en el shock séptico, todos estos sistemas reguladores se alteran. Se pierde el tono vascular, aumenta la permeabilidad microvascular y la formación de edema, se produce una lesión del endotelio capilar con activación leucocitaria, un estado procoagulante y pérdida de la capacidad de deformación de los hematíes; aumenta la agregabilidad plaquetaria, los depósitos de fibrina, la formación de microtrombos y desarrollo de coagulación intravascular diseminada13,16. La expresión heterogénea de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), a su vez, determina una derivación anormal del flujo sanguíneo y la apertura de shunts patológicos en el lecho capilar13,15 que, junto con el estrés oxidativo y la respuesta inflamatoria sistémica, son los últimos responsables de la DMO que caracteriza al SIRS. El óxido nítrico (NO) tiene un papel central en la fisiopatología de la sepsis. El NO mantiene la homeostasia microcirculatoria regulando el tono vascular y las alteraciones hematológicas descritas7,12,16,17. Obviamente, en aquellos casos más graves, con una respuesta inflamatoria persistente y en los que sobrepasa la capacidad de los mecanismos de compensación, puede aparecer una parálisis vasomotora permanente, un estancamiento del flujo y fenómeno de no reflow, distrés mitocondrial e hipoxia citopática irreversible, con incremento de la permeabilidad de los poros de la membrana interna de la mitocondria, pérdida total de ATP y muerte.

Aunque disponemos de abundantes técnicas para la monitorización, de la hemodinámica y parámetros derivados de la macrocirculación, la monitorización de la microcirculación está menos desarrollada. En la actualidad diferentes estudios han demostrado que es pobre la correlación entre la macro y la microcirculación, que las alteraciones microcirculatorias preceden al descenso de la presión arterial y del gasto cardiaco y que la densidad de los vasos perfundidos también es independiente de estos parámetros13,15,18.

Clínicamente, el estado de la perfusión periférica puede evaluarse mediante varios signos clínicos sencillos y objetivos como el relleno capilar, el color y la temperatura de las partes distales del cuerpo (dedos, pabellón auricular, nariz). Otros métodos indirectos incluyen la determinación del ácido láctico plasmático, la saturación de sangre venosa mixta (SvO2) y la tonometría intragástrica13,15,19. El aumento del lactato en sangre refleja el grado de anaerobiosis asociado a la hipoxia tisular y es buen indicador del pronóstico y de la respuesta al tratamiento en la sepsis severa, aunque en ciertos trastornos metabólicos que cursan con hiperlactacidemia y sobre todo en presencia de alteración de la función hepática, de la que depende su aclaramiento plasmático, es un marcador menos específico y menor su significado en clínica19. La SvO2 resume la saturación de la hemoglobina procedente de todo el organismo y un valor bajo expresa una hipoxia tisular global. Sin embargo, en casos de sepsis grave con shunt microcirculatorio o con un defecto de la utilización celular de oxígeno (como sucede en la hipoxia citopática) podría encontrarse una SvO2 normal, o incluso elevada, a pesar de una afecdtación severa de la oxigenación corporal total. En tercer lugar, la tonometría intragástrica nos permite establecer el estado de la perfusión en un territorio, el esplácnico, particularmente sensible a los cambios del gasto cardiaco y a la isquemia regional en diversas situaciones clínicas20. El gradiente pCO2 sublingual-paCO2 arterial ha probado ser mejor índice pronóstico y mejor guía para el tratamiento que los valores del ácido láctico y la SvO218.

En el paciente crítico, el fallo microcirculatorio puede no ser detectado mediante la monitorización cardiovascular convencional, ni tampoco el soporte cardiovascular convencional, guiado por variables hemodinámicas sistémicas, es capaz de restaurar la oxigenación de los tejidos. Hoy día disponemos de diversas técnicas de imagen que nos permiten evaluar a pie de cama, de una manera directa y poco invasiva, la anatomía funcional de las redes de la microcirculación y el papel del entramado vascular en la patogenia del SRIS; con ellas se puede valorar la densidad vascular, la proporción de capilares perfundidos, no perfundidos o intermitentemente perfundidos, los stops al flujo sanguíneo, la reducción de la velocidad del flujo de los hematíes, la heterogeneidad de la distribución de la microcirculación y el grado en que todas estas alteraciones revierten con determinadas actuaciones terapéuticas. Estas técnicas han sido utilizadas tanto en el animal de experimentación como en diversos escenarios clínicos (en intervenciones de cirugía cardiaca, para reducir las complicaciones neurológicas, en pacientes sépticos y politraumatizados, evidenciándose una asociación entre las alteraciones de la microcirculación y el pronóstico) y son las siguientes: la microscopia intravital (IVM), el láser Doppler, scanning Laser Doppler, Orthogonal Polarization Spectral (OPS), Sidestream Dark-Field (SDF) y la Near-infrared Spectrocopy (NIRS)8,9,15,18,21,22. Las imágenes de la SDF y la OPS permiten una visualización directa de las alteraciones del flujo y un análisis semicuantitativo de la heterogeneidad de perfusión8,9,23–25. La OPS analiza las capas más profundas y el flujo de los hematíes en los microvasos y la NIRS mide la saturación de la hemoglobina en la microcirculación. La exploración del área sublingual en los pacientes sépticos con shock muestra una estrecha asociación entre el distrés microcirculatorio, la severidad del cuadro y la respuesta al tratamiento. El territorio sublingual es el preferido ya que, además de ser fácilmente accesible, comparte un mismo origen embriológico con la mucosa intestinal y refleja, por tanto, los cambios de la perfusión en un territorio, el esplácnico, que como ya hemos reseñado más arriba es el primero en indicar el estado hemodinámico global y sirve de guía a las medidas de tratamiento22–25.

La alteración de la perfusión capilar es un marcador independiente de la mortalidad. El grado de mejoría de la microcirculación en las primeras 24 h puede servir de guía en relación con el pronóstico de la sepsis23–25. Se precisan más avances tecnológicos y de investigación para que estas técnicas puedan ser incorporadas de rutina en la práctica clínica.

La respuesta sistémica a la agresión grave habitualmente se inicia con la detección de los patrones moleculares asociados a los patógenos (PAMP) en los procesos infecciosos —y de los Danger-Associated Molecular Patterns (DAMP), en el caso de la inflamación estéril—, por parte de los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) de la inmunidad innata. A partir de ahí, se activa la cascada de las citocinas, factor de necrosis tumoral (TNF) e interleucinas, aumenta la síntesis y la liberación de diversas especies reactivas de oxígeno (ERO) y del NO y sus metabolitos, con incremento del estrés oxidativo, bloqueo de la respiración mitocondrial y la fosforilización oxidativa, y aparición de hipoxia citopática y disfunción multiorgánica1,3,7,10,26–29.

La misma hipoxia actúa como un proceso adaptativo modificando la respiración mitocondrial y disminuyendo los requerimientos de ATP. La hipoxia induce la liberación de radicales superóxido (O2) desde el complejo iii de la cadena transportadora de electrones que son convertidos en peróxido de hidrógeno (H2O2) y activan al factor inducible por hipoxia (HIF-1). El HIF-1 interviene en la homeostasia del oxígeno, facilitando su entrega a los tejidos. Estudios recientes señalan que la expresión del HIF-1 no solo tiene lugar en las situaciones de hipoxia, sino también en la inflamación severa, participando activamente en la respuesta inflamatoria30.

El TNF-α intensifica la síntesis y la liberación de ERO en la mitocondria, inhibiendo la fosforilación oxidativa en la Cyt C oxidasa; así mismo, los niveles elevados de NO bloquean de forma reversible el transporte mitocondrial de electrones, limitando la actividad de esta enzima. Uno de los metabolitos del NO, el peroxinitrito (ONOO−) ejerce varias acciones deletéreas: además de inhibir la función de la aconitasa del ciclo de Krebbs, que convierte el citrato en isocitrato, es capaz de reaccionar con la mayoría de los componentes de la cadena mitocondrial de electrones, incluyendo los complejos i y iii, y favorece la activación de la vía de las caspasas induciendo apoptosis. El ONOO−, además, produce una lesión del ADN, activando la enzima reparadora del ADN (poly[ADP]-ribosa) polimerasa (PARP) y, secundariamente, una merma de la nicotinamida dinucleótido (NAD), un cofactor esencial para la glucólisis, el ciclo de Krebbs y la cadena transportadora de electrones, interrumpiendo la obtención de energía a estos niveles31–33. Por último, también contribuye al aumento de la permeabilidad de los poros de la membrana interna de la mitocondria, con disipación del potencial transmembrana, cese de la transferencia de electrones y de la producción de ATP.

Podría argüirse que este agotamiento de la disponibilidad de ATP sería la causa de la disfunción e incluso de la muerte celular. Se podría asumir que la DMO que aparece en las fases más tardías del SIRS, especialmente en la sepsis grave, fuera el resultado de la intensa y extensa necrosis en los diferentes órganos. Sin embargo, esto no ha sido probado. A pesar de las grandes alteraciones bioquímicas y metabólicas y datos de inflamación, los estudios postmortem en pacientes fallecidos con sepsis y DMO, particularmente en aquellos con órganos previamente sanos, revelan mínima, si es que alguna, evidencia de apoptosis o muerte celular34. En una revisión sistemática en pacientes sépticos con fallo renal, la demostración histológica de necrosis tubular aguda fue muy escasa35. Estos hallazgos, junto con el hecho de que el flujo sanguíneo en los tejidos está preservado, incluso aumentado, y que a pesar de una tensión tisular de oxígeno adecuada el consumo de oxígeno (VO2) se encuentra disminuido, nos lleva a plantearnos si la DMO representaría un fenómeno más funcional que estructural, un estado adaptativo y potencialmente reversible, una reducción temporal primaria de la actividad metabólica celular. Esta interpretación vendría avalada por la sorprendentemente rápida y completa capacidad de recuperación de los órganos afectados una vez resuelto el proceso inflamatorio agudo, y sin apenas necesidad de medidas de soporte, en los supervivientes27,36,37.

La respuesta sistémica a la agresión grave, como sucede en la sepsis severa, el shock séptico o el gran politraumatismo, discurre a través de 3 fases bien definidas. La fase inicial, de predominio proinflamatorio, hipermetabólico y activación inmunoneuroendocrina, cursa con un aumento del gasto cardiaco y, sobre todo, del flujo regional hacia los órganos esenciales para la supervivencia (corazón, cerebro e hígado), a expensas del sacrificio de otros territorios como la piel y particularmente del territorio vascular mesentérico que queda relativamente isquémico, con aumento de la permeabilidad de la mucosa intestinal y en ocasiones con translocación bacteriana38. En esta primera etapa tiene lugar una hiperestimulación del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal, con aumento brusco de la síntesis y liberación de cortisol, ACTH, catecolaminas, vasopresina, GH y glucagón, junto con una hiperproducción de citocinas proinflamatorias, de NO y de ERO. Esto se acompaña de un incremento de las demandas metabólicas, del gasto energético, del VO2 y del TO2, con movilización de sustratos (glucogenólisis, proteólisis, lipólisis) y un estado de resistencia a la insulina. Si el paciente sobrevive a esta fase, entra en un estadio de influencia antiinflamatoria e inmunoparálisis con elevación de los niveles plasmáticos de IL-10 y descenso de la vasopresina y las hormonas contrarreguladoras, reducción de la respuesta suprarrenal a la ACTH, aun en presencia de hipercortisolemia, y un síndrome eutiroideo1,2,4,5,39. En el periodo inicial, el huésped combate la agresión tratando, en su caso, de neutralizar al patógeno invasivo. En la segunda fase de DMO y enfermedad ya establecida, si esa agresión se generaliza o es demasiado intensa y prolongada, el organismo entra en un estado similar a la hibernación. Se restringe la utilización de ATP a aquellos procesos biológicos esenciales para la supervivencia, como el mantenimiento del potencial de membrana, limitando o suspendiendo las funciones dependientes de energía de órganos no inmediatamente vitales1,2,4,5,40. Cesa transitoriamente la función del órgano, preservándose la integridad celular en favor de una recuperación posterior. Es algo similar a lo que sucede en la hibernación miocárdica, en la que los miocardiocitos con hipoperfusión crónica recuperan la función tras ser reperfundidos41; o lo que encontramos en la mal llamada necrosis tubular aguda, que en ocasiones puede aparecer en el curso de la DMO, sin apenas lesiones histológicas35 y con recuperación total una vez superada la fase aguda. Este período de hibernación puede ser considerado como la última oportunidad del organismo para prevenir el daño celular irreversible, especialmente en aquellos órganos con poca capacidad regenerativa como el riñón35. La DMO reflejaría, pues, una adaptación funcional, transitoria, protectora y reversible, más que una lesión estructural y, en este sentido, debe contemplarse sin connotaciones negativas. Tras este periodo de hibernación, una vez la infección ha sido controlada o se ha normalizado el proceso inflamatorio, se llega a la tercera fase de resolución y biogénesis mitocondrial. La función de la mitocondria se restaura, la célula recupera su metabolismo normal y los órganos su función.

Teóricamente la disfunción y el bloqueo mitocondrial pueden presentarse a diversos niveles interrumpiendo el proceso de la producción de energía. De una manera esquemática, las opciones terapéuticas dirigidas a prevenir y corregir esta disfunción se pueden agrupar en varios apartados: provisión de sustratos y de cofactores capaces de favorecer la fosforilación oxidativa, transportadores de electrones que restablezcan la respiración mitocondrial, aporte de antioxidantes exógenos con diana en la mitocondria y estabilizadores de membrana10,42,43. En el laboratorio, con la administración de estos tratamientos, se consigue un descenso de los marcadores de estrés oxidativo, un mejor control de los niveles de las citocinas proinflamatorias y de la activación de las caspasas, junto con la restauración de la bioenergética mitocondrial y la generación de ATP. Todo ello se traduce en una estabilización del estado hemodinámico y de las funciones orgánicas y una mayor supervivencia en el animal de experimentación. El problema con todos estos alentadores resultados en el laboratorio es su extrapolabilidad a la clínica.

Otro aspecto de la mayor importancia para la eficacia del tratamiento es el momento de su aplicación. Todas las medidas terapéuticas han de adecuarse a la etapa evolutiva del proceso, ya que los resultados obtenidos pueden ser completamente distintos44,45. En la fase inicial lo que se persigue es la prevención y reversión precoz de la disfunción mitocondrial, mientras que en el estadio de DMO y disfunción mitocondrial ya establecida el objetivo es evitar el colapso energético celular por debajo de ese umbral en el que se activan los mecanismos de apoptosis y muerte de la célula. En la tercera etapa, de resolución, la finalidad ha de ser acelerar la biogénesis mitocondrial y la reparación o sustitución de las mitocondrias dañadas. En la tabla 1 se muestra la evidencia disponible exclusivamente a nivel experimental.

El hallazgo más importante en el SDMM es una hipoxia tisular citopática junto con un defecto para la utilización de oxígeno y producción de energía. La activación del sistema inmunitario innato pone en marcha la respuesta inflamatoria sistémica, con incremento de la producción de citocinas, de ERO y ERN y de otros mediadores inflamatorios responsables del trastorno microcirculatorio y de la disfunción mitocondrial, la apoptosis y, en los casos más graves, de la muerte celular.

Los nuevos enfoques terapéuticos consideran no tanto la naturaleza de la agresión inicial, como la fase evolutiva del proceso en la que ha de ser aplicada el tratamiento. Los estudios preclínicos nos han ayudado a entender mejor la patogenia de SRIS, comprobar la eficacia de los fármacos ensayados y poder reconocer y corregir sus efectos adversos. Nos encontramos en el albor de una nueva era en las medidas actuales de mero soporte —no siempre del todo inocuas e, incluso, en ocasiones, perjudiciales— como tratamiento casi exclusivo en la DMO, habrán de dejar paso, en un futuro próximo, a estos nuevos planteamientos terapéuticos basados en un enfoque más fisiopatológico, en un conocimiento más profundo de las bases moleculares, inmunobioquímicas y genéticas del conflicto entre el huésped y el agente desencadenante.

Es preciso reconducir la patogenia del SRIS y actuar de manera precoz allá donde, desde el inicio, se cuece la evolución final. Allá donde se decide la supervivencia.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.