INTRODUCCION

El tratamiento del síndrome coronario agudo (SCA) está en continua evolución. Desde hace años, los antagonistas de la glucoproteína IIb/IIIa (AGIIb/IIIa) están indicados en el contexto de la revascularización coronaria percutánea1-6. Sin embargo, tras los resultados de los estudios PRISM-PLUS con tirofibán7 y PURSUIT con eptifibatide8, que demostraron que el tratamiento con AGIIb/IIIa mejoraba el pronóstico en la angina inestable y en el infarto agudo de miocardio (IAM) sin elevación del segmento ST, la indicación de estos fármacos se ha ampliado a los pacientes con SCA y factores de riesgo alto o intermedio que ingresan en hospitales sin disponibilidad de cateterismo cardíaco9-11. No obstante, la introducción de los AGIIb/IIIa en este tipo de hospitales es lenta, este retraso se debe al tiempo necesario para la aplicación de la evidencia científica en el paciente individual, a motivos económicos12-15 y a que pueden ocasionar efectos secundarios importantes16,17.

El objetivo principal de este trabajo es estudiar si los pacientes inestables con angina refractaria, ingresados en la UCI de nuestro hospital que no dispone de cateterismo cardíaco, se estabilizan tras la administración de AGIIbIIIa. Como objetivos secundarios, se estudia la incidencia de muerte, IAM y efectos secundarios.

PACIENTES Y MÉTODOS

Se trata de una serie de casos sobre los pacientes con SCA que recibieron tratamiento con AGIIb/IIIa en la UCI del Hospital General Yagüe de Burgos, entre febrero de 1999 y diciembre de 2000. No se incluyó a los pacientes que recibieron dichos fármacos en el contexto de estudios multicéntricos (PURSUIT, GUSTO IV ACS, GUSTO V).

Se estudian los siguientes aspectos:

­ Motivo de utilización de los AGIIb/IIIa.

­ Tratamiento médico e invasivo asociado a los AGIIb/IIIa.

­ Fármaco empleado, dosis utilizada y tiempo de administración.

­ Incidencia (durante la infusión del fármaco y a los 6 meses) de isquemia refractaria a AGIIb/IIIa (dolor prolongado o recurrente con cambios electrocardiográficos del segmento ST-T), muerte por cualquier causa, infarto de nueva aparición (dolor de características isquémicas de más de 20 min, con cambios electrocardiográficos del segmento ST-T-Q o elevación de la creatinfosfocinasa [CPK] sérica hasta dos veces o más por encima del límite superior de la normalidad).

­ Efectos secundarios: hemorragias mayores (hemorragia intracraneal, hemorragia que cause la muerte, descenso del hematócrito mayor del 10%, hemorragia retroperitoneal, hemorragia gastrointestinal o hemorragia franca que requiriera transfusión), plaquetopenia (grave, menor de 50.000, o leve, entre 50.000 y 90.000 plaquetas/μl) y reacciones alérgicas.

Las variables cuantitativas se exponen como media y rango y las cualitativas como porcentaje.

RESULTADOS

Se incluyó a 23 pacientes, aunque se descartó a una, ya que tras un estudio completo (incluido cateterismo cardíaco) se desestimó cardiopatía isquémica. De los 22 pacientes restantes, 20 eran varones y dos mujeres, siendo la edad media de 67,5 (43-82) años.

El motivo de utilización de los AGIIb/IIIa fue:

­ Isquemia refractaria al tratamiento antiisquémico habitual (dolor prolongado o recurrente con cambios electrocardiográficos del segmento ST-T) en 17 pacientes (77%). En los 6 enfermos en los que ya se había aceptado la realización de una coronariografía urgente (< 24 h) en su hospital de referencia, se empleó abciximab (0,25 mg/kg en bolo intravenoso e infusión intravenosa continua de 0,125 μ/kg/min) y en los otros 11 pacientes en los que previamente no se había pactado estudio coronariográfico urgente, se utilizó tirofibán (0,4 μ/ kg/min durante 30 min, seguido de perfusión continua de 0,1 μ/kg/min).

­ Realización de una coronariografía programada en el contexto de SCA de alto riesgo pero sin isquemia refractaria al tratamiento antiisquémico habitual, en 5 pacientes (23%), empleándose en todos ellos abciximab a la dosis indicada.

Todos los pacientes recibieron también tratamiento con otro antiagregante plaquetario (ácido acetilsalicílico [AAS] en 16 enfermos, ticlopidina en tres y clopidogrel también en tres pacientes), anticoagulantes (18 pacientes con heparina no fraccionada y cuatro con heparina de bajo peso molecular), nitroglicerina intravenosa en 19 casos, bloqueadores beta en 15 y calcio antagonistas en 7 pacientes.

El tiempo medio de administración de los AGIIb/ IIIa dentro de nuestra unidad fue de 33 h (4-94 h), durante una media de 27,6 (8-46) h los pacientes pendientes de coronariografía programada y durante 34,6 (4-94) h en el caso de angina inestable refractaria; en estos pacientes se administró abciximab durante 19,8 (4-49) h y tirofibán durante 42,7 (5-94) h.

Respecto a la evolución inicial (primeros 5 días tras inicio del tratamiento estudiado o tiempo ingresado en nuestra unidad hasta producirse el traslado al hospital de referencia) en los pacientes tratados con AGIIb/IIIa por angina refractaria al tratamiento antiisquémico habitual, la respuesta fue favorable (quedando asintomáticos) en 12 pacientes (71%), persistiendo clínica de isquemia refractaria a AGIIb/ IIIa en 5 casos (29%).

De los 17 pacientes con angina refractaria a los que se administró dicha terapia, 16 (de los cuales 11 permanecían asintomáticos) se trasladaron a otro centro para realización de estudio coronariográfico (94%) y en el otro paciente (que continuaba asintomático) se realizó el cateterismo de forma programada a los 45 días del ingreso.

En todos menos en un paciente (96%), se evidenció alguna lesión coronaria severa que requirió angioplastia (16 enfermos) y/o implantación de stent intracoronario (17 pacientes) o cirugía cardíaca (2 pacientes). Otro paciente presentaba enfermedad grave de un vaso no susceptible de técnica invasiva de revascularización.

La evolución de su cardiopatía isquémica a los 6 meses, fue la siguiente:

­ Catorce pacientes (63%) asintomáticos, sin necesidad de nuevas terapias invasivas en dicho período de tiempo.

­ Cuatro pacientes (18%) asintomáticos, pero tras repetición en este período de tiempo de nueva revascularización coronaria percutánea.

­ Cuatro pacientes (18%) con sintomatología cardíaca isquémica: dos con ángor de esfuerzo que requirieron posterior (más allá de los primeros 6 meses de evolución) revascularización coronaria invasiva y 2 pacientes con ángor de esfuerzo con lesión severa coronaria no revascularizable.

­ En ningún caso de la evolución inicial, ni a los 6 meses, se constató muerte por cualquier causa o infarto de nueva aparición.

Respecto a los efectos secundarios de la terapia con AGIIb/IIIa, se observaron:

­ Hemorragia mayor en un paciente tratado con tirofibán, AAS y heparina no fraccionada. El sangrado fue digestivo, con descenso del hematócrito de más del 10%, requiriendo transfusión de concentrados de hematíes, así como retirada del tratamiento antiagregante y anticoagulante.

­ Plaquetopenia grave (3.000 plaquetas) en un paciente que recibía tratamiento con abciximab, clopidogrel y heparina no fraccionada, motivo por el que se retiró el tratamiento antiagregante y anticoagulante y se transfundieron concentrados de plaquetas. Asimismo, se observó un discreto descenso plaquetario (entre 100.000 y 150.000) en 2 pacientes, que no requirieron modificación del tratamiento.

­ No se constató ninguna reacción alérgica.

DISCUSIÓN

Hasta hace poco tiempo, los distintos fármacos antiagregantes disponibles bloqueaban sólo alguna de las vías de activación de la agregación plaquetaria, como el tromboxano A2 (AAS) o la adenosina difosfato (tienopiridinas), inhibiendo únicamente de forma parcial la agregación plaquetaria. En los últimos años se han investigado los AGIIb/IIIa, anti-agregantes plaquetarios que inhiben el paso final común de todas las vías de activación de la agregación plaquetaria, la unión del fibrinógeno a su receptor de la membrana de las plaquetas (la glucoproteína IIb/IIIa)18,19.

Aunque en un principio se demostró que los AGIIb/IIIa eran útiles en pacientes con SCA sometidos a procedimiento percutáneo de revascularización (ACTP, stent)1,7,8,18-21, posteriormente también se evidenció que la asociación de AGIIb/IIIa por vía intravenosa junto al tratamiento médico estándar de la angina inestable e IAM no Q, reducía la incidencia de complicaciones como muerte, reinfarto o isquemia refractaria7,8,20-25. En la actualidad, tanto la FDA norteamericana como la Agencia Española del Medicamento han autorizado su uso para esta indicación en hospitales sin disponibilidad de cateterismo cardíaco. Debido al importante número de hospitales que no disponen de estas unidades de cateterismo cardíaco (> 75% en el año 1998), es muy importante disponer de estrategias terapéuticas eficaces en el SCA que puedan administrarse inicialmente en este tipo de hospitales. Sin embargo, la utilización precoz de estos fármacos en hospitales sin disponibilidad de cateterismo cardíaco sigue siendo baja; tal vez dicha resistencia a su utilización esté en relación con problemas económicos12-15 y de efectos secundarios16,17, retrasos añadidos al período de tiempo habitual que transcurre entre la obtención de la evidencia científica de los ensayos clínicos y su aplicación individual. En nuestro estudio, en 5 pacientes se emplearon estos fármacos precateterismo cardíaco, antes del traslado a otro hospital por SCA de alto riesgo aunque sin ángor persistente. Como ya se ha comentado, dicha indicación (en el contexto de un procedimiento percutáneo de revascularización), está aprobada desde la pasada década. En otros 17 pacientes, la utilización de los AGIIb/IIIa fue por angina refractaria al tratamiento antiisquémico habitual. El motivo de incluir los primeros 23 pacientes que recibieron dicha terapia en este intervalo de tiempo, se debió a que de esta forma se pudo realizar un seguimiento durante un mínimo de 6 meses antes de esta publicación. Los pacientes que recibieron AGIIb/IIIa en el contexto de estudios multicéntricos llevados a cabo en nuestra unidad, no fueron incluidos en este trabajo.

En la actualidad se dispone de tres grupos de estos fármacos, con marcadas diferencias farmacodinámicas, farmacocinéticas y de afinidad para los receptores y de costes económicos15. Estos grupos se pueden dividir en: anticuerpos monoclonales quiméricos (abciximab), derivados no peptídicos (tirofibán) y derivados peptídicos (eptifibatide).

1. Abciximab. Es el fragmento Fab del anticuerpo monoclonal c7E3, que actúa como bloqueador irreversible o no competitivo de la unión del fibrinógeno a su receptor19,26; asimismo, antagoniza otros receptores como la vitronectina, efecto que puede ser importante en la prevención de la reestenosis vascular27.

Debido a que distintos estudios (EPIC20, EPILOG24, CAPTURE25,28) evidenciaron mejoría pronóstica en el SCA tratado con AGIIb/IIIa más angioplastia coronaria, y a que el abciximab como terapia de primera línea no es beneficioso en el tratamiento del SCA (GUSTO IV-ACS6), la indicación actual del abciximab (grado de evidencia A)19 se sitúa como coadyuvante en las intervenciones intravasculares de lesiones coronarias con trombos.

Los 5 pacientes de nuestro estudio que en el contexto de un SCA de alto riesgo (aunque sin clínica de angina persistente) recibieron abciximab previo a una coronariografía programada, permanecieron asintomáticos inicialmente; cuatro (80%) continuaban asintomáticos a los 6 meses, en 2 de estos 4 se realizó estudio coronariográfico de control dentro de los primeros 6 meses con buen resultado, mientras que el quinto paciente requirió posterior (más allá de 6 meses) cirugía cardíaca de revascularización. Estos resultados se encuentran en la línea de los trabajos anteriormente descritos20,24,25 que reflejaban la utilidad de este fármaco previo, durante y posterior a la intervención coronaria percutánea.

De los 6 pacientes tratados con abciximab previo a una coronariografía urgente indicada por isquemia refractaria al tratamiento antiisquémico habitual, cinco (83%) se quedaron asintomáticos antes del estudio angiográfico, hecho que podría estar influido por la acción del abciximab en estos enfermos con angina persistente en los que ya se había aceptado la realización de coronariografía urgente en el hospital de referencia. A los 6 meses 4 pacientes (67%) permanecían asintomáticos, aunque 2 (33%) habían precisado nueva revascularización percutánea en ese período; los otros 2 pacientes (33%) permanecían con clínica de cardiopatía isquémica, uno precisó nueva revascularización coronaria percutánea más allá de los 6 meses, siendo las lesiones del otro paciente no susceptibles de revascularización. Ninguno de los 11 pacientes tratados con abciximab falleció ni sufrió un IAM inicialmente ni en los primeros 6 meses, hallazgos que pueden explicarse en el contexto de los datos extraídos de los diferentes estudios descritos sobre la validez de este fármaco respecto a estos objetivos.

Está descrito que un 5-6% de los enfermos tratados con abciximab desarrollan anticuerpos circulantes antiquiméricos humanos, por lo que en una segunda administración, además de la posibilidad de anafilaxia y menor efecto clínico, hay riesgo de trombocitopenia; por tanto, no se recomienda repetir el tratamiento29; en nuestro caso en ningún paciente se repitió tratamiento con abciximab.

2. Tirofibán. Antagonista no peptídico de acción rápida y vida media corta, que bloquea competitivamente el receptor plaquetario IIb/IIIa19. El estudio PRISM-PLUS7 demostró en enfermos con angina inestable de alto riesgo tratados con tirofibán una reducción de la variable principal (muerte, IAM o isquemia refractaria) a los 7 días, a los 30 días y a los 6 meses; por subgrupos, los pacientes que más se beneficiaron fueron los sometidos a angioplastia.

De los 11 pacientes que en nuestro estudio recibieron tirofibán por isquemia refractaria al tratamiento habitual, nueve (82%) quedaron asintomáticos inicialmente. En 10 de ellos se realizó coronariografía en el hospital de referencia, y siete de ellos (64%) precisaron revascularización percutánea y dos (18%) cirugía cardíaca de revascularización; dicha estrategia terapéutica (tratamiento invasivo temprano y tratamiento con AGIIb/IIIa temprano) ha demostrado una reducción significativa en la incidencia de episodios cardíacos mayores2. A los 6 meses, 10 pacientes (91%) permanecían asintomáticos, aunque dos (18%) necesitaron nueva revascularización percutánea en esos primeros 6 meses; en un paciente (9%) persistía la clínica de cardiopatía isquémica secundaria a lesiones coronarias no revascularizables. Ningún paciente falleció ni sufrió IAM inicialmente ni en los primeros 6 meses. Estos resultados, si se analizan los trabajos reseñados sobre la utilidad del tirofibán en la estabilización de los pacientes con angina inestable2,7, pueden estar relacionados con el tratamiento con los AGIIb/IIIa.

3. Eptifibatide. Se trata de un derivado peptídico, bloqueador competitivo del receptor plaquetario IIb/IIIa19. En la angina inestable con riesgo moderado o bajo, ha demostrado beneficio8 sobre todo si se asocia a un procedimiento percutáneo coronario21,30. Asimismo, se ha demostrado que los pacientes tratados con eptifibatide precisaban menos traslados a otra unidad para realización de cateterismo31; este objetivo no fue valorado en nuestro estudio, ya que todos los pacientes menos uno (con independencia de la evolución tras tratamiento con los AGIIb/IIIa) fueron trasladados a otro hospital para realización de cateterismo cardíaco temprano (actitud terapéutica que ha demostrado ser beneficiosa2). Ninguno de los pacientes revisados en este trabajo recibió este producto; no obstante sí se empleó en el contexto de estudios multicéntricos realizados en nuestra unidad.

En diferentes estudios se ha realizado la comparación entre los tres grupos farmacológicos. En este sentido, el tratamiento de primera línea en el SCA con eptifibatide y tirofibán ha demostrado reducción significativa del objetivo combinado de muerte y eventos cardíacos recurrentes (IAM y necesidad de intervencionismo) durante los primeros 30 días tras el inicio del tratamiento7,8,32; en cambio, el tratamiento con abciximab no ha reportado estos beneficios cuando se compararon con el placebo5,6,33. Por otro lado, se ha demostrado que los pacientes con SCA que reciben tratamiento combinado temprano con AGIIb/IIIa y revascularización percutánea, obtienen mayor beneficio2,34; sin embargo, entre los distintos AGIIb/IIIa se ha evidenciado mayor superioridad con eptifibatide y abciximab que con tirofibán35-38. Los resultados de estos estudios orientan al tratamiento del SCA actualmente admitido y que corresponde con el aceptado en nuestra unidad. Los pacientes con angina inestable en los que se realizará una coronariografía urgente debido a la disponibilidad in situ de dicha técnica o a que se programa con el hospital de referencia, el tratamiento temprano con abciximab será el adecuado; éste es el motivo por el que los 5 pacientes con SCA de alto riesgo a los que se había programado con anterioridad la realización del estudio coronariográfico recibieron abciximab. Sin embargo, aquellos pacientes que deban ser estabilizados médicamente antes de la realización de una coronariografía (lo más frecuente en unidades sin disponibilidad de cateterismo cardíaco) deberían recibir tirofibán o eptifibatide, derivándolos posteriormente para la realización de estudio invasivo39 (en ese momento se puede o no cambiar a abciximab). En nuestro trabajo, 6 pacientes con isquemia refractaria recibieron abciximab (y no tirofibán) porque previamente ya se había concretado con el hospital de referencia la realización de cateterismo cardíaco urgente en menos de 24 h.

En la actualidad, permanece sin respuesta si estos diferentes resultados con los distintos productos son secundarios a los mecanismos de antagonismo de la glucoproteína IIb/IIIa, a los efectos específicos del abciximab en bloquear el receptor de la vitronectina, a diferencias en las dosis o en los pacientes o a variaciones estadísticas.

En la actualidad las indicaciones de los AGIIb/ IIIa, así como otras terapias, en pacientes con SCA que ingresan en hospitales sin disponibilidad de cateterismo cardíaco se han concretado según marcadores de riesgo11,19,40-45. En este sentido los AGIIb/ IIIa estarán recomendados, previa valoración de la predisposición individual a los efectos del tratamiento16, en pacientes con angina inestable con riesgo alto o intermedio44-49, ya que en estos casos se ha demostrado una disminución de la incidencia de episodios como IAM, muerte o isquemia refractaria, sobre todo si al enfermo se le indica intervención coronaria percutánea2.

La posología de cada fármaco es distinta. El abciximab debe administrarse en bolo intravenoso de 0,25 mg/kg y continuarse con una infusión intravenosa continua de 0,125 μ/kg/min; la dosis de bolo seguida de la infusión debe comenzarse hasta 24 h antes de la posible intervención y se debe suspender 12 h después de la misma. En los 11 pacientes de nuestro estudio tratados con abciximab se respetó inicialmente esta pauta posológica; sin embargo, en tres pacientes se alargó el tiempo de infusión precateterismo (42, 46 y 49 h) por problemas logísticos (al retrasarse el traslado interhospitalario para la realización del estudio angiográfico), reduciéndose la velocidad de infusión del fármaco para mantener la dosis total aconsejada. El tirofibán requiere una infusión inicial de 0,4 μ/kg/min durante 30 min, seguida de perfusión continua de 0,1 μ/kg/min, la duración recomendada es entre 48 y 108 h. En los pacientes a los que se realiza angiografía coronaria el tratamiento debe mantenerse al menos durante 12 h y no más de 24 h. De los 11 pacientes del estudio que recibieron tirofibán, ninguno sobrepasó las 108 h de infusión y la dosis administrada fue la recomendada. El tiempo máximo de utilización del tirofibán fue de 94 h, suspendiéndose al quedar el paciente asintomático. Cuatro de los enfermos a los que se administró tirofibán recibieron dicho fármaco durante menos de 24 h, ya que antes de cumplir dicho período de tiempo, se aceptó su traslado extrahospitalario para realización de cateterismo cardíaco.

Todos los estudios con dichos fármacos acusan un incremento de hemorragia, aunque a las dosis recomendadas, retirando los introductores poscateterismo con las precauciones estandarizadas para evitar hemorragias y ajustando la dosis de heparina, las diferencias con el grupo control no son significativas en hemorragias mayores19,24,25,50; sin embargo, en esta revisión de 22 pacientes se detectó una hemorragia mayor (sangrado digestivo) que requirió transfusión sanguínea. Estos fármacos también pueden producir trombocitopenia19 leve en el 1,5% o grave en el 0,3%7. En nuestro estudio se evidenció en un paciente (4,5%) trombocitopenia grave que obligó a la suspensión del tratamiento antiagregante. Los otros dos pacientes (9,1%) con discreto descenso plaquetario (entre 100.000 y 150.000 plaquetas/mm3) continuaron con el mismo tratamiento sin necesidad de suspender la antiagregación. Por tanto, aunque la población estudiada es pequeña, se observó una tendencia mayor de efectos secundarios que la aportada en los diversos estudios multicéntricos descritos.

Los resultados presentados en este estudio (con las limitaciones de la escasa población estudiada y de ser retrospectivo) pueden integrarse dentro de la recomendación favorable del tratamiento inicial temprano con AGIIb/IIIa en pacientes con angina refractaria o de alto riesgo que se van a trasladar a otro hospital para realización de estudio coronariográfico2,9.

Otras posibilidades terapéuticas, como la asociación de heparina de bajo peso molecular, el tratamiento con clopidogrel, tratamientos en relación con el resultado de nuevos marcadores como la proteína C reactiva, inhibidores directos de la trombina o la terapia genética, implican la necesidad de una reevaluación continua del escalonamiento terapéutico del SCA26,32,47,51-54.

CONCLUSION

En los hospitales sin disponibilidad de cateterismo cardíaco, el tratamiento temprano con AGIIb/ IIIa puede ser una opción terapéutica para estabilizar el SCA inestable previo al traslado a otro hospital para la realización del tratamiento invasivo; sin embargo, esa terapia no está exenta de efectos secundarios que pueden ser importantes.