La sepsis y el shock séptico son el resultado de la respuesta inadecuada del huésped a una infección que ocasiona disfunción de uno o más órganos1. La respuesta inflamatoria en la mayoría de los individuos es adaptativa y contribuye a controlar la infección. Sin embargo, en la sepsis se produce un desequilibrio entre los mecanismos proinflamatorios y antiinflamatorios. La progresión de esta condición se caracteriza por la aparición sucesiva de estadios clínicos que son el resultado de la respuesta inflamatoria sistémica secundaria a la activación de diferentes mediadores inflamatorios que conducen a disfunción orgánica2 (Fig. 1). Esto incluye diferentes procesos fisiológicos, como la activación de diferentes líneas celulares (monocitos, macrófagos, neutrófilos, células endoteliales, plaquetas), la producción local y sistémica de citocinas, la estimulación de la cascada de proteínas plasmáticas (como el sistema del complemento), la activación de las vías de coagulación intrínseca (sistema de contacto) y extrínseca y el sistema fibrinolítico, la producción de mediadores lipídicos y la activación de la vía del óxido nítrico (NO), la producción de radicales libres, la estimulación de los linfocitos B y T y sus productos y fenómenos de proteolisis3, entre otros4.

Fig. 1.

Evolución de la sepsis. Con la interacción de PAMP y DAMP con la célula presentadora de antígenos, se inicia la cascada inflamatoria de la inmunidad innata y adaptativa. La inflamación causa daño tisular y secundariamente disfunción orgánica. En algunos pacientes se genera un estado de inmunoparálisis caracterizado por la aparición de infecciones nosocomiales y oportunistas y reactivaciones virales debido a la apoptosis del tejido inmunitario y la incapacidad relativa de las células T. DAMP: damage- associated molecular patterns; PAMP: pathogen-derived molecular patterns; TLR: toll-like receptor.

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La respuesta inflamatoria frente a una infección se inicia mediante el reconocimiento de moléculas derivadas del patógeno (pathogen-derived molecular patterns [PAMPS]) y derivadas del huésped (damage-associated molecular pat- terns [DAMP]). El reconocimiento de estas moléculas por receptores específicos (toll-like receptors [TLR]) en la superficie de las células presentadoras de antígenos (CPA) inicia la cascada de transcripción de sustancias que producen inflamación, aumento del metabolismo celular y activación de la inmunidad adaptativa5. Funcionan como CPA las células del sistema monocito-macrófago, las células dendríticas, los linfocitos B y cualquier célula del organismo que exprese en su membrana determinantes antigénicos relacionados con proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad. Cuando la inflamación es excesiva, causa daño tisular y secundariamente disfunción orgánica. Asimismo, en algunos pacientes la inflamación excesiva se acompaña posteriormente de un estado de inmunoparálisis caracterizado por la aparición de infecciones nosocomiales, infecciones oportunistas y reactivaciones virales debido a la apoptosis del tejido inmunitario e incapacidad relativa de las células T6,7. La respuesta inmunológica disminuida frente a determinadas infecciones8 se debe a fenómenos como la metilación del ADN en los monocitos.

Uno de los inductores de la sepsis mejor conocidos es la endotoxina o lipopolisacárido (LPS) de las bacterias Gram- negativas9. Hay múltiples pruebas de la implicación de la endotoxina en la patogénesis de la sepsis. La administración de LPS a animales de experimentación e individuos sanos reproduce la mayor parte de las alteraciones hemodinámicas derivadas del shock séptico y la disfunción multiorgánica. En el sistema cardiovascular, incrementa la frecuencia cardiaca y el índice cardiaco y disminuye las resistencias vasculares sistémicas, lo que produce hipotensión. En la microvasculatura, activa la coagulación, la hemostasia primaria, el complemento y el sistema fibrinolítico. El LPS actúa en el endotelio vascular inhibiendo la acción de anticoagulantes endógenos, induciendo la síntesis de radicales libres e incrementando la síntesis de NO.

Además, la endotoxina activa los macrófagos induciendo la síntesis de citocinas y los neutrófilos causando lesión endotelial mediante la producción de aniones superóxido y enzimas proteolíticas10. El sistema del monocito-macrófago es la principal diana de la acción del LPS. El suero humano y las membranas celulares contienen proteínas y receptores que se unen de forma específica al LPS para regular la compleja respuesta inmunológica del huésped a esta toxina bacteriana. Además, se han caracterizado factores solubles que se unen a la endotoxina y modulan sus efectos biológicos, como la proteína de unión al LPS (LPS-binding protein [LBP]) y la proteína bactericida incrementadora de la permeabilidad (bacterici- dal permeability increasing protein [BPI]). El CD14, receptor del LPS, tiene el papel de transferir la señal del LPS vía TLR-

También tiene interés y aplicabilidad la presepsina, o segmento N-terminal del CD14, que se utiliza como biomarcador de la sepsis11,12. Asimismo, durante la hemoadsorción de endotoxina en los pacientes con sepsis13, se han descrito extensos cambios en la modulación de la respuesta inflamatoria.

La unión de PAMP y DAMP a las CPA induce una activación celular que lleva a la translocación nuclear del factor NF-kB en las células B activadas y, en consecuencia, la expresión de citocinas proinflamatorias (interleucina [IL] 1, IL-2, IL- 18), factor de necrosis tumoral alfa [TNFα] e interferón [IFN]). De forma secundaria, se produce la activación de otras citocinas (IFNy, IL-6, IL-8), del sistema de complemento y de la cascada de coagulación, así como la regulación a la baja de los componentes del sistema inmunitario adaptativo14. En la Tabla 1 se mencionan los efectos de los principales mediadores inflamatorios en la sepsis.

Los neutrófilos, además, se liberan en sus formas inmaduras desde la medula ósea. Al activarse por los mediadores, presentan capacidad fagocítica reducida15,16. Los neutrófilos activados formarán redes extracelulares en el tejido infla mado17, que inmovilizan al patógeno y estimulan otras sustancias inflamatorias. Estos procesos conllevan la activación de la cascada de la coagulación18 (Fig. 2). De hecho, los pacientes sépticos con una evolución clínica desfavorable presentan un aumento de las redes de neutrófilo tisular19.

Fig. 2.

Fisiopatología de la sepsis. La unión de PAMP y DAMP a las CPA induce una activación de elementos inflamatorios que conlleva la producción de citocinas, la activación de neutrófilos, la activación del sistema del complemento y de la cascada de coagulación y causará disfunción orgánica en caso de una respuesta desequilibrada. CID: coagulación intravascular diseminada; CPA: célula presentadora de antígenos; IL: interleucina; DAMPs: damage-associated molecular patterns; G-CSF/GM-CSF: factor estimulador de colonias; LPB: LPS-binding protein; PAMP: pathogen-derived molecular patterns; ROS: especies reactivas de oxígeno, TNF: factor necrosis tumoral; TLR: toll-like receptors.

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El sistema del complemento también está implicado en la fisiopatología de la sepsis. Tanto la fracción 5a (C5a) como su receptor (C5aR) son actores relevantes. Tras la unión con los neutrófilos, este elemento del sistema de complemento penetra en la célula, donde PAMP y DAMP inducen la red neutrofílica que genera daño oxidativo y coagulopatía caracterizada por un estado protrombótico y bloqueo fibrinolítico20. Una activación excesiva de C5a causa apoptosis de los linfocitos y disfunción de los neutrófilos21.

Existe una heterogeneidad o variabilidad interindividual considerable en la respuesta inflamatoria descrita, que se modula por varios factores, como la hipogammaglobulinemia22, lo que motiva dificultades en el diagnóstico y el tratamiento23. Bermejo-Martin et al. han descrito hasta 10 inmunofenotipos distintos asociados con la inmunosupresión y el desequilibrio inmunológico en la sepsis. Los fenotipos que describen son las alteraciones cuantitativas y cualitativas en las CPA, los linfocitos B y T, las células NK y los neutrófilos. También describen alteraciones en la proporción de las células T reguladoras, el incremento en la expresión de la proteína programmed cell death protein-1 (PD-1), hipogammaglobulinemia, hipercitocinemia, disfunción del sistema de complemento y el importante papel de las redes extracelulares de neutrófilo en el desarrollo de la infección24. Los autores proponen que su estudio conduzca a un tratamiento personalizado. Este último aspecto no se trata en esta revisión.

La activación de la cascada de la coagulación en el paciente séptico se reconoce como parte de una respuesta inmunitaria adaptativa del huésped a la infección25. Sin embargo, la coagulación intravascular diseminada (CID), que puede aparecer en pacientes con sepsis, es el resultado de una activación desmedida y deletérea de la coagulación26. Se trata un síndrome adquirido caracterizado por activación de los factores de la coagulación originados a raíz de un daño en el lecho microvascular que puede llegar a causar disfunción orgánica dependiendo de su magnitud27. Alcanza una gran variedad de entidades clínicas, con fenómenos hemorrágicos en etapas iniciales28, alteraciones en las pruebas de coagulación o isquemia distal de las extremidades por fenómenos trombóticos29. Son 3 los factores clave que contribuyen en la CID: la activación de la cascada de la coagulación, la agregación plaquetaria y el daño endotelial.

La sepsis se caracteriza por un estado protrombótico junto con bloqueo fibrinolítico, y ambos son los mecanismos fundamentales de la CID. Hay una serie de mediadores inflamatorios que promueven la activación de la trombina en la vía común de la coagulación como parte de la respuesta del huésped a la infección30. El factor tisular (FT), por su parte, como activador de la vía extrínseca, se expresa en macrófagos, monocitos y células endoteliales31. La acción conjugada de PAMP y DAMP es el factor determinante para el inicio del proceso. Además intervienen otros mediadores humorales, como IL-1, IL-6, TNFα, elastasa, catepsina G y el sistema del complemento, que también son facilitadores del proceso32. Incluso las redes extracelulares de neutrófilos activados también están implicadas33.

No se produce exclusivamente una activación de la cascada de la coagulación, sino de los elementos que la regulan, como el sistema fibrinolítico, que se alteran y entran en disfunción. Se hallan valores elevados del inhibidor tisular de plasminógeno, que producen un viraje a un estado de trombofilia en la CID34. De hecho, su concentración plasmática se ha relacionado con disfunción orgánica y mortalidad en la sepsis35. También hay una regulación a la baja de los inhibidores de la trombina36 y el plasminógeno37 e incremento del inhibidor del activador del plasminógeno, lo que causa un bloqueo fibrinolítico. También se observa reducción de las concentraciones plasmáticas de proteína C, por lo que se ha convertido en factor pronóstico de mortalidad38.

La inhibición de las proteínas procoagulantes por el endotelio se produce a través de los sistemas anticoagulantes fisiológicos: la vía de la proteína C, el sistema de la antitrombina III y el inhibidor del FT. En la sepsis se produce una disminución de estos inhibidores por consumo, reducción de su síntesis o degradación mediante elastasas. La consecuencia de ello es la aparición de un estado protrombótico caracterizado por una coagulación activada e insuficiencia de los sistemas inhibidores de la coagulación.

El endotelio es el órgano diana fundamental de la sepsis39 y se caracteriza por ser metabólicamente activo y tener la capacidad para responder a diversos estímulos fisiológicos y patológicos. Entre sus funciones están el mantenimiento de la hemostasia y la fluidez de la sangre. El endotelio desempeña un papel clave en la regulación de la presión arterial y es fundamental en los mecanismos inflamatorios. Las células endoteliales mantienen un delicado equilibrio del tono vascular, la adhesión de las células sanguíneas y la coagulación. Por diversos mecanismos, el endotelio es capaz de controlar el tono vasomotor, mantener la fluidez de la san gre e intervenir en la respuesta inflamatoria. En condiciones fisiológicas, se caracteriza fundamentalmente por sus propiedades antitrombóticas, anticoagulantes, profibrinolíticas y antiagregantes plaquetarias. Como consecuencia de la estimulación de varias citocinas (TNFα, IL-1 y otros mediadores inflamatorios, como el complemento activado), estas propiedades endoteliales se ven profundamente alteradas y se produce una transformación endotelial denominada “activación del endotelio”. Esta se caracteriza por una superficie endotelial procoagulante, un bloqueo fibrinolítico mediado por liberación masiva del inhibidor del activador del plasminógeno, la expresión de moléculas de adhesión y la producción de mediadores inflamatorios y agentes vasoactivos40,41.

La trombocitopenia en la sepsis se debe a diversos factores. Fundamentalmente, los mediadores inflamatorios suprimen la producción plaquetaria. Otro mecanismo es el aumento del consumo, debido a que las plaquetas participan en la CID al ser activadas por la trombina, el sistema de complemento y el factor de von Willebrand (FvW)42.

En este sentido, Ince et al. proponen cómo optimizar el volumen de fluido para maximizar la capacidad de la microcirculación para transportar oxígeno a los tejidos. El concepto de “coherencia hemodinámica” se refiere a que el tratamiento general habitual para el shock se basa en mejorar el flujo capilar72,91. Sin embargo, a pesar de un flujo capilar normal, el transporte puede ser ineficaz por la existencia de alteraciones de la difusión de nutrientes y oxígeno. Los tipos de pérdida de coherencia hemodinámica se clasifican en 4 grupos (Fig. 3): heterogeneidad en la permeabilidad capilar dentro del mismo tejido, hemodilución que incrementa la dificultad para la difusión de sustancias, aumento de resistencias vasculares inducidas u obstrucción al flujo de retorno venoso, y edema tisular secundario al aumento de permeabilidad capilar con difusión de sustratos afectada.

Fig. 3.

Alteraciones de la microcirculación asociadas con la pérdida de la coherencia hemodinámica. Las alteraciones que conllevan la pérdida de la coherencia hemodinámica conducen a hipoxia tisular. Heterogeneidad capilar: la presencia de capilares permeables al lado de otros obturados resulta en una oxigenación heterogénea del tejido. Hemodilución: la resucitación lleva a la hemodilución, y ello hace que haya menor proporción de hematíes, por lo que hay menor proporción de transporte de oxígeno. Constricción/taponamiento: las sustancias inflamatorias alteran la regulación del tono vascular, que altera el flujo capilar y, por ende, genera anormalidades de la presión hidrostática y oncótica que conllevan una alteración en la difusión del oxígeno tisular. Edema: secundario a una situación de fuga capilar, acaba por empeorar el transporte de oxígeno por alteración de la correcta circulación del hematíe.

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El objetivo del tratamiento debe ser restablecer la coherencia hemodinámica. Por lo tanto, los futuros estudios deben tener este aspecto como objetivo, centrándose en los efectos fisiopatológicos en la microcirculación. Una estrategia basada en la administración de agentes vasopresores e inotrópicos, y transfusión de hemoderivados, no tendrá el mejor resultado si no se logra mejorar y mantener el flujo en el territorio microvascular92. Este aspecto se ha demos trado en ensayos clínicos93. Dubin et al. demostraron que el aumento de la presión arterial media por encima de 65mmHg con dosis crecientes de noradrenalina puede mejorar el gasto cardiaco, la presión pulmonar, las resistencias vasculares sistémicas y los diversos parámetros macrohemodinámicos. Sin embargo, esto no es capaz de mejorar la perfusión microvascular e incluso puede ser perjudicial94, lo cual lo convierte en un factor pronóstico95. El reclutamiento de la microcirculación se relaciona con la mejoría de la función orgánica96.

En los últimos años, la atención a la respuesta microvascular se ha centrado en las intervenciones farmacológicas, con la esperanza de encontrar tratamientos capaces de restaurar el flujo microcirculatorio. La selección adecuada de los pacientes para este tipo de intervenciones es fundamental. A pie de cama, las alteraciones como la piel moteada, el tiempo de llenado capilar prolongado o el gradiente de temperatura de central a periférica son manifestaciones clínicas frecuentes de la alteración en la microcirculación97. Estos parámetros se correlacionan con la gravedad de la disfunción orgánica y predicen la mortalidad. También pueden constituir una guía de tratamiento. El relleno capilar se puede utilizar para guiar la resucitación98.

Hay autores que incluso promulgan dejar de lado los objetivos macrohemodinámicos para centrarse en la microcirculación99. Estudios experimentales muestran que las terapias vasodilatadoras pueden ser útiles en el tratamiento de las alteraciones de la microcirculación100. En pacientes con shock séptico, De Backer et al.80 demostraron como la administración tópica de acetilcolina, un agente vasodilatador endotelial, restaura la microcirculación sublingual, lo que indica un posible beneficio de las terapias vasodilatadoras.

Estos hallazgos apuntan a que el fenómeno de vasoconstricción inapropiada puede ser perjudicial y constituir una nueva diana terapéutica101. El efecto vasodilatador de la dobutamina puede resultar de utilidad como medida para reclutar la microcirculación102. También se han obtenido resultados prometedores con análogos de la prostaciclina103,104, que son potentes vasodilatadores arteriolares que pueden cumplir el criterio de actuar predominantemente en la red precapilar. Sin embargo, también hay datos contradictorios. En un ensayo aleatorizado, la administración de nitroglicerina en shock séptico no obtuvo beneficio105.

Existen diversas estrategias para seleccionar a los pacientes candidatos a estos tratamientos, así como para monitorizar la respuesta a estos106. Por una parte, la exploración clínica (moteado en piel, gradiente de temperatura) tiene la ventaja de que no requiere tecnología y es rápidamente aplicable. Sin embargo, depende del observador y se limita a la observación de la piel. La videomicroscopia, que valora tanto el flujo microvascular como la densidad capilar y la heterogeneidad de la perfusión, es actualmente el patrón de referencia para el diagnóstico. Se aplica a pie de cama, aunque requiere experiencia previa y los resultados no están disponibles inmediatamente107. La microcirculación también se puede evaluar de manera indirecta. La medición de la presión parcial de dióxido de carbono tisular (mediante capnometría sublingual o gástrica) informa sobre el estado metabólico y se puede aplicar a la cabecera del paciente, aunque es una técnica compleja. La prueba de oclusión de una extremidad permite, mediante electrodos transcutáneos, medir la presión parcial de oxígeno. Sin embargo, al ser una medida derivada de la microvasculatura, puede tener resultados dispares al evaluar diferentes territorios con

heterogeneidad de flujo. La espectroscopia infrarroja, que mide la saturación tisular de oxígeno en músculo esquelético, se puede aplicar también midiendo la respuesta a la oclusión vascular. Aunque es una medida cuantitativa, los resultados están sujetos a la heterogeneidad.

La selección de pacientes con una microcirculación profundamente alterada que no responda al tratamiento convencional es crucial108. Adecuar los tratamientos a los pacientes específicos es una estrategia obligatoria y personalizada centrada en la microcirculación. Las medidas de reanimación mayoritariamente se han orientado a la circulación sistémica. En el futuro, las investigaciones deben responder a la pregunta de si las estrategias destinadas a reclutar la microcirculación pueden mejorar los desenlaces clínicos.

La fisiopatología de la sepsis es compleja y tremendamente heterogénea. Factores propios del microorganismo causal, del foco de infección y del huésped generan diferentes fenotipos con diferentes grados de activación de los sistemas de la inflamación, la coagulación y el endotelio. En los últimos 40 años se han producido enormes avances en el conocimiento de la fisiopatología de la sepsis, y la endotoxina se ha reconocido como la molécula principal que desencadena la respuesta inflamatoria en la sepsis causada por Gram-negativos. Sin embargo, todavía no existen tratamientos que modifiquen estos cambios fisiopatológicos y se traduzcan en una mejora de la morbimortalidad de los pacientes sépticos. Las alteraciones hemodinámicas en la macrocirculación son esenciales durante el tratamiento de la sepsis a pie de cama. Sin embargo, en los últimos años se ha puesto el foco en las alteraciones de la microcirculación y la resucitación con fluidos utilizando medios prácticos, como por ejemplo la ecografía, siempre tomando en cuenta objetivos basados en restaurar la pérdida de la “coherencia hemodinámica”. La heterogeneidad de la sepsis hace necesaria una mejor selección de pacientes en futuros ensayos clínicos, con base en los diferentes fenotipos, lo que probablemente facilitará el hallazgo de beneficios de estos esperados tratamientos.

No fue necesaria financiación.

Los autores no declaran conflictos de intereses en la realización de este trabajo.

Este artículo forma parte del suplemento «Resucitación del paciente con sepsis y shock séptico», que cuenta con el patrocinio de AOP HEALTH IBERIA.