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1</a>&#41;&#46; Esto incluye diferentes procesos fisiol&#243;gicos&#44; como la activaci&#243;n de diferentes l&#237;neas celulares &#40;monocitos&#44; macr&#243;fagos&#44; neutr&#243;filos&#44; c&#233;lulas endoteliales&#44; plaquetas&#41;&#44; la producci&#243;n local y sist&#233;mica de citocinas&#44; la estimulaci&#243;n de la cascada de prote&#237;nas plasm&#225;ticas &#40;como el sistema del complemento&#41;&#44; la activaci&#243;n de las v&#237;as de coagulaci&#243;n intr&#237;nseca &#40;sistema de contacto&#41; y extr&#237;nseca y el sistema fibrinol&#237;tico&#44; la producci&#243;n de mediadores lip&#237;dicos y la activaci&#243;n de la v&#237;a del &#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41;&#44; la producci&#243;n de radicales libres&#44; la estimulaci&#243;n de los linfocitos B y T y sus productos y fen&#243;menos de proteolisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">2</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Alteraciones celulares y moleculares en la sepsis y el <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La respuesta inflamatoria frente a una infecci&#243;n se inicia mediante el reconocimiento de mol&#233;culas derivadas del pat&#243;geno &#40;<span class="elsevierStyleItalic">pathogen-derived molecular patterns</span> &#91;PAMPS&#93;&#41; y derivadas del hu&#233;sped &#40;<span class="elsevierStyleItalic">damage-associated molecular pat- terns</span> &#91;DAMP&#93;&#41;<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> El reconocimiento de estas mol&#233;culas por receptores espec&#237;ficos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">toll-like receptors</span> &#91;TLR&#93;&#41; en la superficie de las c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;genos &#40;CPA&#41; inicia la cascada de transcripci&#243;n de sustancias que producen inflamaci&#243;n&#44; aumento del metabolismo celular y activaci&#243;n de la inmunidad adaptativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Funcionan como CPA las c&#233;lulas del sistema monocito-macr&#243;fago&#44; las c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; los linfocitos B y cualquier c&#233;lula del organismo que exprese en su membrana determinantes antig&#233;nicos relacionados con prote&#237;nas del complejo mayor de histocompatibilidad&#46; Cuando la inflamaci&#243;n es excesiva&#44; causa da&#241;o tisular y secundariamente disfunci&#243;n org&#225;nica&#46; Asimismo&#44; en algunos pacientes la inflamaci&#243;n excesiva se acompa&#241;a posteriormente de un estado de inmunopar&#225;lisis caracterizado por la aparici&#243;n de infecciones nosocomiales&#44; infecciones oportunistas y reactivaciones virales debido a la apoptosis del tejido inmunitario e incapacidad relativa de las c&#233;lulas T<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46; La respuesta inmunol&#243;gica disminuida frente a determinadas infecciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> se debe a fen&#243;menos como la metilaci&#243;n del ADN en los monocitos&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los inductores de la sepsis mejor conocidos es la endotoxina o lipopolisac&#225;rido &#40;LPS&#41; de las bacterias Gram- negativas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Hay m&#250;ltiples pruebas de la implicaci&#243;n de la endotoxina en la patog&#233;nesis de la sepsis&#46; La administraci&#243;n de LPS a animales de experimentaci&#243;n e individuos sanos reproduce la mayor parte de las alteraciones hemodin&#225;micas derivadas del <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico y la disfunci&#243;n multiorg&#225;nica&#46; En el sistema cardiovascular&#44; incrementa la frecuencia cardiaca y el &#237;ndice cardiaco y disminuye las resistencias vasculares sist&#233;micas&#44; lo que produce hipotensi&#243;n&#46; En la microvasculatura&#44; activa la coagulaci&#243;n&#44; la hemostasia primaria&#44; el complemento y el sistema fibrinol&#237;tico&#46; El LPS act&#250;a en el endotelio vascular inhibiendo la acci&#243;n de anticoagulantes end&#243;genos&#44; induciendo la s&#237;ntesis de radicales libres e incrementando la s&#237;ntesis de NO&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; la endotoxina activa los macr&#243;fagos induciendo la s&#237;ntesis de citocinas y los neutr&#243;filos causando lesi&#243;n endotelial mediante la producci&#243;n de aniones super&#243;xido y enzimas proteol&#237;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; El sistema del monocito-macr&#243;fago es la principal diana de la acci&#243;n del LPS&#46; El suero humano y las membranas celulares contienen prote&#237;nas y receptores que se unen de forma espec&#237;fica al LPS para regular la compleja respuesta inmunol&#243;gica del hu&#233;sped a esta toxina bacteriana&#46; Adem&#225;s&#44; se han caracterizado factores solubles que se unen a la endotoxina y modulan sus efectos biol&#243;gicos&#44; como la prote&#237;na de uni&#243;n al LPS &#40;<span class="elsevierStyleItalic">LPS-binding protein</span> &#91;LBP&#93;&#41; y la prote&#237;na bactericida incrementadora de la permeabilidad &#40;<span class="elsevierStyleItalic">bacterici- dal permeability increasing protein</span> &#91;BPI&#93;&#41;&#46; El CD14&#44; receptor del LPS&#44; tiene el papel de transferir la se&#241;al del LPS v&#237;a TLR-</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n tiene inter&#233;s y aplicabilidad la presepsina&#44; o segmento N-terminal del CD14&#44; que se utiliza como biomarcador de la sepsis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; Asimismo&#44; durante la hemoadsorci&#243;n de endotoxina en los pacientes con sepsis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; se han descrito extensos cambios en la modulaci&#243;n de la respuesta inflamatoria&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La uni&#243;n de PAMP y DAMP a las CPA induce una activaci&#243;n celular que lleva a la translocaci&#243;n nuclear del factor NF-kB en las c&#233;lulas B activadas y&#44; en consecuencia&#44; la expresi&#243;n de citocinas proinflamatorias &#40;interleucina &#91;IL&#93; 1&#44; IL-2&#44; IL- 18&#41;&#44; factor de necrosis tumoral alfa &#91;TNF&#945;&#93; e interfer&#243;n &#91;IFN&#93;&#41;&#46; De forma secundaria&#44; se produce la activaci&#243;n de otras citocinas &#40;IFNy&#44; IL-6&#44; IL-8&#41;&#44; del sistema de complemento y de la cascada de coagulaci&#243;n&#44; as&#237; como la regulaci&#243;n a la baja de los componentes del sistema inmunitario adaptativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">Tabla 1</a> se mencionan los efectos de los principales mediadores inflamatorios en la sepsis&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los neutr&#243;filos&#44; adem&#225;s&#44; se liberan en sus formas inmaduras desde la medula &#243;sea&#46; Al activarse por los mediadores&#44; presentan capacidad fagoc&#237;tica reducida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#46; Los neutr&#243;filos activados formar&#225;n redes extracelulares en el tejido infla mado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; que inmovilizan al pat&#243;geno y estimulan otras sustancias inflamatorias&#46; Estos procesos conllevan la activaci&#243;n de la cascada de la coagulaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Fig&#46; 2</a>&#41;&#46; De hecho&#44; los pacientes s&#233;pticos con una evoluci&#243;n cl&#237;nica desfavorable presentan un aumento de las redes de neutr&#243;filo tisular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El sistema del complemento tambi&#233;n est&#225; implicado en la fisiopatolog&#237;a de la sepsis&#46; Tanto la fracci&#243;n 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a &#40;C5a&#41; como su receptor &#40;C5aR&#41; son actores relevantes&#46; Tras la uni&#243;n con los neutr&#243;filos&#44; este elemento del sistema de complemento penetra en la c&#233;lula&#44; donde PAMP y DAMP inducen la red neutrof&#237;lica que genera da&#241;o oxidativo y coagulopat&#237;a caracterizada por un estado protromb&#243;tico y bloqueo fibrinol&#237;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Una activaci&#243;n excesiva de C5a causa apoptosis de los linfocitos y disfunci&#243;n de los neutr&#243;filos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe una heterogeneidad o variabilidad interindividual considerable en la respuesta inflamatoria descrita&#44; que se modula por varios factores&#44; como la hipogammaglobulinemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; lo que motiva dificultades en el diagn&#243;stico y el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Bermejo-Martin et al&#46; han descrito hasta 10 inmunofenotipos distintos asociados con la inmunosupresi&#243;n y el desequilibrio inmunol&#243;gico en la sepsis&#46; Los fenotipos que describen son las alteraciones cuantitativas y cualitativas en las CPA&#44; los linfocitos B y T&#44; las c&#233;lulas NK y los neutr&#243;filos&#46; Tambi&#233;n describen alteraciones en la proporci&#243;n de las c&#233;lulas T reguladoras&#44; el incremento en la expresi&#243;n de la prote&#237;na <span class="elsevierStyleItalic">programmed cell death protein-1</span> &#40;PD-1&#41;&#44; hipogammaglobulinemia&#44; hipercitocinemia&#44; disfunci&#243;n del sistema de complemento y el importante papel de las redes extracelulares de neutr&#243;filo en el desarrollo de la infecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Los autores proponen que su estudio conduzca a un tratamiento personalizado&#46; Este &#250;ltimo aspecto no se trata en esta revisi&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">3</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Endotelio y coagulopat&#237;a en la sepsis</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La activaci&#243;n de la cascada de la coagulaci&#243;n en el paciente s&#233;ptico se reconoce como parte de una respuesta inmunitaria adaptativa del hu&#233;sped a la infecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la coagulaci&#243;n intravascular diseminada &#40;CID&#41;&#44; que puede aparecer en pacientes con sepsis&#44; es el resultado de una activaci&#243;n desmedida y delet&#233;rea de la coagulaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Se trata un s&#237;ndrome adquirido caracterizado por activaci&#243;n de los factores de la coagulaci&#243;n originados a ra&#237;z de un da&#241;o en el lecho microvascular que puede llegar a causar disfunci&#243;n org&#225;nica dependiendo de su magnitud<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Alcanza una gran variedad de entidades cl&#237;nicas&#44; con fen&#243;menos hemorr&#225;gicos en etapas iniciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; alteraciones en las pruebas de coagulaci&#243;n o isquemia distal de las extremidades por fen&#243;menos tromb&#243;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Son 3 los factores clave que contribuyen en la CID&#58; la activaci&#243;n de la cascada de la coagulaci&#243;n&#44; la agregaci&#243;n plaquetaria y el da&#241;o endotelial&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">4</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Activaci&#243;n de la cascada de coagulaci&#243;n y&#63;bloqueo&#63;fibrinol&#237;tico</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sepsis se caracteriza por un estado protromb&#243;tico junto con bloqueo fibrinol&#237;tico&#44; y ambos son los mecanismos fundamentales de la CID&#46; Hay una serie de mediadores inflamatorios que promueven la activaci&#243;n de la trombina en la v&#237;a com&#250;n de la coagulaci&#243;n como parte de la respuesta del hu&#233;sped a la infecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; El factor tisular &#40;FT&#41;&#44; por su parte&#44; como activador de la v&#237;a extr&#237;nseca&#44; se expresa en macr&#243;fagos&#44; monocitos y c&#233;lulas endoteliales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; La acci&#243;n conjugada de PAMP y DAMP es el factor determinante para el inicio del proceso&#46; Adem&#225;s intervienen otros mediadores humorales&#44; como IL-1&#44; IL-6&#44; TNF&#945;&#44; elastasa&#44; catepsina G y el sistema del complemento&#44; que tambi&#233;n son facilitadores del proceso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Incluso las redes extracelulares de neutr&#243;filos activados tambi&#233;n est&#225;n implicadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se produce exclusivamente una activaci&#243;n de la cascada de la coagulaci&#243;n&#44; sino de los elementos que la regulan&#44; como el sistema fibrinol&#237;tico&#44; que se alteran y entran en disfunci&#243;n&#46; Se hallan valores elevados del inhibidor tisular de plasmin&#243;geno&#44; que producen un viraje a un estado de trombofilia en la CID<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; De hecho&#44; su concentraci&#243;n plasm&#225;tica se ha relacionado con disfunci&#243;n org&#225;nica y mortalidad en la sepsis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Tambi&#233;n hay una regulaci&#243;n a la baja de los inhibidores de la trombina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> y el plasmin&#243;geno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> e incremento del inhibidor del activador del plasmin&#243;geno&#44; lo que causa un bloqueo fibrinol&#237;tico&#46; Tambi&#233;n se observa reducci&#243;n de las concentraciones plasm&#225;ticas de prote&#237;na <span class="elsevierStyleSmallCaps">C</span>&#44; por lo que se ha convertido en factor pron&#243;stico de mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inhibici&#243;n de las prote&#237;nas procoagulantes por el endotelio se produce a trav&#233;s de los sistemas anticoagulantes fisiol&#243;gicos&#58; la v&#237;a de la prote&#237;na C&#44; el sistema de la antitrombina III y el inhibidor del FT&#46; En la sepsis se produce una disminuci&#243;n de estos inhibidores por consumo&#44; reducci&#243;n de su s&#237;ntesis o degradaci&#243;n mediante elastasas&#46; La consecuencia de ello es la aparici&#243;n de un estado protromb&#243;tico caracterizado por una coagulaci&#243;n activada e insuficiencia de los sistemas inhibidores de la coagulaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">5</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Disfunci&#243;n endotelial</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El endotelio es el &#243;rgano diana fundamental de la sepsis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> y se caracteriza por ser metab&#243;licamente activo y tener la capacidad para responder a diversos est&#237;mulos fisiol&#243;gicos y patol&#243;gicos&#46; Entre sus funciones est&#225;n el mantenimiento de la hemostasia y la fluidez de la sangre&#46; El endotelio desempe&#241;a un papel clave en la regulaci&#243;n de la presi&#243;n arterial y es fundamental en los mecanismos inflamatorios&#46; Las c&#233;lulas endoteliales mantienen un delicado equilibrio del tono vascular&#44; la adhesi&#243;n de las c&#233;lulas sangu&#237;neas y la coagulaci&#243;n&#46; Por diversos mecanismos&#44; el endotelio es capaz de controlar el tono vasomotor&#44; mantener la fluidez de la san gre e intervenir en la respuesta inflamatoria&#46; En condiciones fisiol&#243;gicas&#44; se caracteriza fundamentalmente por sus propiedades antitromb&#243;ticas&#44; anticoagulantes&#44; profibrinol&#237;ticas y antiagregantes plaquetarias&#46; Como consecuencia de la estimulaci&#243;n de varias citocinas &#40;TNF&#945;&#44; IL-1 y otros mediadores inflamatorios&#44; como el complemento activado&#41;&#44; estas propiedades endoteliales se ven profundamente alteradas y se produce una transformaci&#243;n endotelial denominada &#8220;activaci&#243;n del endotelio&#8221;&#46; Esta se caracteriza por una superficie endotelial procoagulante&#44; un bloqueo fibrinol&#237;tico mediado por liberaci&#243;n masiva del inhibidor del activador del plasmin&#243;geno&#44; la expresi&#243;n de mol&#233;culas de adhesi&#243;n y la producci&#243;n de mediadores inflamatorios y agentes vasoactivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">6</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Agregaci&#243;n plaquetaria</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La trombocitopenia en la sepsis se debe a diversos factores&#46; Fundamentalmente&#44; los mediadores inflamatorios suprimen la producci&#243;n plaquetaria&#46; Otro mecanismo es el aumento del consumo&#44; debido a que las plaquetas participan en la CID al ser activadas por la trombina&#44; el sistema de complemento y el factor de von Willebrand &#40;FvW&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">7</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Alteraciones hemodin&#225;micas macrovasculares y microvasculares en la sepsis y el <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">7&#46;1</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Alteraciones macrocirculatorias en la sepsis</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A nivel macrohemodin&#225;mico&#44; se ha considerado hist&#243;ricamente que el shock s&#233;ptico ocurre en diferentes fases&#46; En la primera fase hay una hipovolemia causada principalmente por p&#233;rdidas relativas de volumen&#44; debidas al aumento de la capacitancia venosa y la disminuci&#243;n del volumen estresado que determina el retorno venoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Tambi&#233;n influyen en la hipovolemia las p&#233;rdidas absolutas de volumen debidas a fiebre&#44; disminuci&#243;n de la ingesta&#44; sangrado&#44; p&#233;rdidas gastrointestinales&#44; etc&#46; La segunda fase es la hiperdin&#225;mica de la sepsis y la tercera&#44; disfunci&#243;n cardiaca que conduce a disfunci&#243;n multiorg&#225;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#44; aunque la cardiomiopat&#237;a asociada a sepsis se puede adelantar y estar presente desde el inicio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estas fases pueden ser intercambiables&#44; siempre caracterizadas por ser un problema principalmente de car&#225;cter distributivo&#46; La fase temprana hiperdin&#225;mica se caracteriza por alto gasto cardiaco&#44; bajas resistencias perif&#233;ricas e hipovolemia relativa&#46; Despu&#233;s hay una fase hipodin&#225;mica con bajo gasto&#44; pobre perfusi&#243;n distal y disfunci&#243;n multiorg&#225;- nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cl&#225;sicamente&#44; la evaluaci&#243;n macrohemodin&#225;mica se ha llevado a cabo mediante cateterizaci&#243;n de la arteria pulmonar&#46; Sin embargo&#44; el empleo de la ecocardiograf&#237;a ha mejorado sustancialmente esta evaluaci&#243;n dirigi&#233;ndola hacia un mayor dinamismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Adem&#225;s de la evaluaci&#243;n de la fracci&#243;n de eyecci&#243;n &#40;FE&#41; en la ecocardiograf&#237;a&#44; se podr&#237;a incluir otros par&#225;metros de cara a titular la fluidoterapia&#44; de soporte vasoactivo o inotr&#243;pico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Se propone que estos sean&#44; adem&#225;s de la FE del ventr&#237;culo izquierdo &#40;VI&#41;&#44; el &#225;rea del VI&#44; el VTI a&#243;rtico &#40;integral velocidad-tiempo del flujo transa&#243;rtico&#41;&#44; la colapsabilidad de la vena cava inferior&#44; el &#225;rea de los ventr&#237;culos izquierdo y derecho al final de la di&#225;stole y evaluaci&#243;n de la funci&#243;n diast&#243;lica del VI mediante el estudio de las ondas E&#8217;&#44; e&#8217; y S&#46; Estos&#44; junto con par&#225;metros cl&#237;nicos como la frecuencia cardiaca&#44; la presi&#243;n arterial sist&#243;lica y diast&#243;lica y la dosis de catecolaminas&#44; pueden diferenciar 5 fenotipos cardiovasculares macrohemodin&#225;micos en el <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico&#58; pacientes con resucitaci&#243;n &#243;ptima&#44; pacientes con disfunci&#243;n del VI&#44; pacientes hipercin&#233;ticos&#44; pacientes con disfunci&#243;n del ventr&#237;culo derecho y pacientes con hipovolemia persitente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49&#44;50</span></a>&#46; Esta aproximaci&#243;n diagn&#243;stica con ecocardiograf&#237;a desde el inicio del soporte al paciente s&#233;ptico se ha evaluado como la opci&#243;n macrohemodin&#225;mica de futuro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Una de las l&#237;neas actuales de investigaci&#243;n es la restricci&#243;n de la resucitaci&#243;n con fluidos en favor del uso precoz de catecolaminas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#44; por lo que la evaluaci&#243;n mediante estos 5 fenotipos puede ayudar en la categorizaci&#243;n de los pacientes y en estudios que conduzcan a una mejora de los desenlaces cl&#237;nicos&#46; No solo el exceso de fluidos genera resultados adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#44; sino que la administraci&#243;n muy precoz de vasoconstrictores no indicados puede conducir a una hipoperfusi&#243;n tisular secundaria a vasoconstricci&#243;n excesiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; Por otra parte&#44; la congesti&#243;n venosa induce alteraciones en los patrones de flujo venoso en los &#243;rganos abdominales&#44; y se puede evaluar a pie de cama mediante imagen por ecograf&#237;a Doppler&#46; Estas alteraciones se han asociado de manera consistente con la disfunci&#243;n org&#225;nica congestiva y desenlaces cl&#237;nicos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; En conjunto&#44; la ecocardiograf&#237;a y Doppler del sistema venoso podr&#237;an ser de utilidad para establecer un l&#237;mite a la administraci&#243;n de fluidos en la reanimaci&#243;n inicial y en etapas posteriores durante el tratamiento hemodin&#225;mico de la sepsis&#46; Sin embargo&#44; incluso con la ecograf&#237;a&#44; la disfunci&#243;n endotelial y el aumento de la permeabilidad vascular suponen un reto importante&#44; debido a que la vida media de los fluidos administrados disminuye considerablemente y las alteraciones macrocirculatorias valoradas por ecograf&#237;a podr&#237;an ser transitorias durante todo el proceso que implica la reanimaci&#243;n hemodin&#225;mica en sepsis&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De la miocardiopat&#237;a asociada a sepsis&#44; se puede destacar algunas definiciones&#46; La disfunci&#243;n sist&#243;lica se ha definido en t&#233;rminos de FE&#46; Sin embargo&#44; este par&#225;metro requiere de evaluaci&#243;n din&#225;mica antes de establecer el diagn&#243;stico&#46; Tras un adecuado volumen de resucitaci&#243;n en sobrevivientes de <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico&#44; se observa un aumento del gasto cardiaco y el di&#225;metro telediast&#243;lico del VI &#40;DTDVI&#41; y disminuci&#243;n de la FE parad&#243;jicamente en comparaci&#243;n con los no supervivientes&#44; en los que se observan bajos DTDVI y altas FE por resucitaci&#243;n inadecuada y&#47;o sobreestimulaci&#243;n adren&#233;rgica&#46; La dilataci&#243;n ventricular y la disminuci&#243;n de la FE corresponden a mecanismos de protecci&#243;n ventricular al estr&#233;s<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La disfunci&#243;n diast&#243;lica se caracteriza por un deterioro de la relajaci&#243;n y la distensibilidad del VI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; El estudio de la funci&#243;n diast&#243;lica se realiza mediante diversas t&#233;cnicas de evaluaci&#243;n del llenado ventricular a trav&#233;s de Doppler transmitral&#44; as&#237; como el grado de relajaci&#243;n a trav&#233;s del an&#225;lisis del movimiento por Doppler tisular a nivel del anillo mitral lateral y medial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; La existencia de disfunci&#243;n diast&#243;lica en pacientes con <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico se asocia con peor pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a> y la aparici&#243;n de hipertensi&#243;n pulmonar en pacientes con neumon&#237;a y s&#237;ndrome de distr&#233;s respiratorio agudo&#46; La disfunci&#243;n diast&#243;lica es favorecida por el edema mioc&#225;rdico&#44; consecuencia del aumento de la permeabilidad capilar y la extravasaci&#243;n proteica tisular&#44; lo cual altera la distensibilidad cardiaca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La influencia de factores biol&#243;gicos es fundamental en la fisiopatolog&#237;a de la disfunci&#243;n ventricular&#44; y se relacionan con la exposici&#243;n del miocito a m&#250;ltiples productos de diversa &#237;ndole&#44; producidos durante el proceso inflamatorio y da&#241;o celular &#40;DAMP&#41;&#46; A su vez&#44; los procesos inflamatorios relacionados con agentes infecciosos pueden potenciar este fen&#243;meno por medio de la producci&#243;n de PAMP&#44; como son el LPS&#44; el &#225;cido lipoteichoico&#44; la flagelina y el ADN bacteriano&#44; el manano en hongos y ARN viral de cadena simple o doble<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61&#44;62</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">7&#46;2</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Alteraciones microcirculatorias en la sepsis</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La microcirculaci&#243;n es la zona terminal del tejido vascular cuyo di&#225;metro es<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;m&#46; Las arteriolas&#44; las venas poscapilares&#44; capilares&#44; v&#233;nulas&#44; se encargan de la transferencia de ox&#237;geno&#44; la regulaci&#243;n del intercambio de solutos&#44; el transporte hormonal y la transferencia de nutrientes&#46; Las alteraciones en este sistema inducidas por la sepsis corresponden a una disminuci&#243;n en la densidad capilar y una alteraci&#243;n en la perfusi&#243;n de la microvasculatura&#46; Est&#225;n implicadas la disfunci&#243;n endotelial&#44; la comunicaci&#243;n celular y la adhesividad intercelular&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resucitaci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico se ha basado convencionalmente en corregir las alteraciones de la macrocirculaci&#243;n a trav&#233;s de variables como la respuesta a la infusi&#243;n de cristaloides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a> o el soporte vasoactivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; Sin embargo&#44; existe evidencia experimental y cl&#237;nica que relaciona el deterioro de la microcirculaci&#243;n con la disfunci&#243;n org&#225;nica y la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; En paralelo a las alteraciones macrocirculatorias&#44; que han sido objeto de estudio en el concepto <span class="elsevierStyleItalic">&#8220;early goal-directed therapy&#8221;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#44; existen alteraciones microcirculatorias que afectan a la perfusi&#243;n y est&#225;n relacionadas con el desarrollo de disfunci&#243;n multiorg&#225;nica y mortalidad&#46; De la misma manera que en el <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> distributivo de origen s&#233;ptico&#44; estas alteraciones se han descrito en el s&#237;ndrome de respuesta inflamatoria sist&#233;mica secundario a <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> cardiog&#233;nico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67&#44;68</span></a>&#44; hemorr&#225;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a> y cirug&#237;a mayor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a> &#40;cl&#225;sicamente&#44; la cirug&#237;a cardiaca&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los modelos experimentales han mostrado que las alteraciones que la sepsis ocasiona en el sistema microvascular son la disminuci&#243;n de la capilaridad y su densidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a> y la variabilidad en la perfusi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46; Estos modelos se han estudiado en diferentes situaciones mediante la administraci&#243;n de endotoxina y el efecto se ha evaluado en diferentes tejidos como la piel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#44; la lengua&#44; el tejido espl&#225;cnico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#44; el h&#237;gado o incluso tejido cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a que la alteraci&#243;n en la microcirculaci&#243;n es principalmente adaptativa&#44; es importante investigar c&#243;mo la sepsis puede llegar a producir estos cambios&#46; En condiciones experimentales&#44; se ha demostrado que la hipoxia tisular&#44; definida por presi&#243;n parcial de ox&#237;geno disminuida en presencia de reacciones con actividad <span class="elsevierStyleItalic">redox&#44;</span> produce hipoperfusi&#243;n en el tejido&#46; La direcci&#243;n de esta reacci&#243;n es en este sentido y no al rev&#233;s&#44; en tanto que lo primario es la hipoxia&#44; no la hipoperfusi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46; En estudios realizados en la microcirculaci&#243;n sublingual&#44; se ha demostrado que una mejor&#237;a de la hipoxia tisular conduce a una mejor&#237;a de la perfusi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78&#44;79</span></a>&#46; Es f&#225;cil asumir&#44; entonces&#44; que la mejor oxigenaci&#243;n est&#225; relacionada con la mejor&#237;a en la microcirculaci&#243;n y esta&#44; a su vez&#44; con la supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La adaptaci&#243;n del tejido microvascular de sujetos sanos se produce principalmente por 2 mecanismos&#58; la acci&#243;n del sistema simp&#225;tico perivascular y la c&#233;lula endotelial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; los hemat&#237;es<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a> pueden llegar a funcionar como sensores intravasculares&#44; de tal forma que la disminuci&#243;n de la concentraci&#243;n de la saturaci&#243;n de ox&#237;geno induce liberaci&#243;n de NO y la consiguiente dilataci&#243;n capilar&#46; En la sepsis&#44; los mecanismos implicados en la microcirculaci&#243;n&#44; m&#225;s all&#225; de la disfunci&#243;n endotelial&#44; son el desequilibrio de la homeostasis entre sustancias vasoconstrictoras y vasodilatadoras&#44; y la alteraci&#243;n de glucoc&#225;liz&#46; Tyml et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a> lo han demostrado simulando un s&#237;ndrome de reperfusi&#243;n en modelos experimentales&#46; Estos estudios tambi&#233;n se han llevado a cabo en pacientes s&#233;pticos&#44; y la presencia de disfunci&#243;n endotelial se ha relacionado con la gravedad de la disfunci&#243;n org&#225;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a> y los desenlaces cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la sepsis&#44; la interacci&#243;n entre la superficie endotelial y las c&#233;lulas circulantes tambi&#233;n se encuentra alterada&#46; El grosor del glucoc&#225;liz est&#225; profundamente alterado&#44; as&#237; como sus propiedades reguladoras para la interacci&#243;n celular que libera sustancias necesarias para el metabolismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">86&#44;87</span></a>&#46; La activaci&#243;n de la coagulaci&#243;n tambi&#233;n altera la homeostasis capilar y la difusi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a> del ox&#237;geno entre los tejidos&#46; Finalmente&#44; la adhesi&#243;n celular a este tejido da&#241;ado hace un papel importante&#46; El fen&#243;meno de <span class="elsevierStyleItalic">rolling&#44;</span> tanto de leucocitos como de plaquetas&#44; se encuentra aumentado en el paciente s&#233;ptico&#44; lo que potencia a&#250;n m&#225;s la cascada inflamatoria&#46; Adem&#225;s&#44; el principal actor de la oxigenaci&#243;n tisular&#44; el hemat&#237;e&#44; se deforma por las alteraciones en la pared endotelial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#44; con lo cual disminuye la efectividad de esta c&#233;lula para la secreci&#243;n tanto de NO como de ox&#237;geno&#46; Esto prolonga el desajuste entre perfusi&#243;n y oxigenaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">8</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Coherencia hemodin&#225;mica</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este sentido&#44; Ince et al&#46; proponen c&#243;mo optimizar el volumen de fluido para maximizar la capacidad de la microcirculaci&#243;n para transportar ox&#237;geno a los tejidos&#46; El concepto de &#8220;coherencia hemodin&#225;mica&#8221; se refiere a que el tratamiento general habitual para el <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> se basa en mejorar el flujo capilar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72&#44;91</span></a>&#46; Sin embargo&#44; a pesar de un flujo capilar normal&#44; el transporte puede ser ineficaz por la existencia de alteraciones de la difusi&#243;n de nutrientes y ox&#237;geno&#46; Los tipos de p&#233;rdida de coherencia hemodin&#225;mica se clasifican en 4 grupos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">Fig&#46; 3</a>&#41;&#58; heterogeneidad en la permeabilidad capilar dentro del mismo tejido&#44; hemodiluci&#243;n que incrementa la dificultad para la difusi&#243;n de sustancias&#44; aumento de resistencias vasculares inducidas u obstrucci&#243;n al flujo de retorno venoso&#44; y edema tisular secundario al aumento de permeabilidad capilar con difusi&#243;n de sustratos afectada&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo del tratamiento debe ser restablecer la coherencia hemodin&#225;mica&#46; Por lo tanto&#44; los futuros estudios deben tener este aspecto como objetivo&#44; centr&#225;ndose en los efectos fisiopatol&#243;gicos en la microcirculaci&#243;n&#46; Una estrategia basada en la administraci&#243;n de agentes vasopresores e inotr&#243;picos&#44; y transfusi&#243;n de hemoderivados&#44; no tendr&#225; el mejor resultado si no se logra mejorar y mantener el flujo en el territorio microvascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#46; Este aspecto se ha demos trado en ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a>&#46; Dubin et al&#46; demostraron que el aumento de la presi&#243;n arterial media por encima de 65<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg con dosis crecientes de noradrenalina puede mejorar el gasto cardiaco&#44; la presi&#243;n pulmonar&#44; las resistencias vasculares sist&#233;micas y los diversos par&#225;metros macrohemodin&#225;micos&#46; Sin embargo&#44; esto no es capaz de mejorar la perfusi&#243;n microvascular e incluso puede ser perjudicial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a>&#44; lo cual lo convierte en un factor pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>&#46; El reclutamiento de la microcirculaci&#243;n se relaciona con la mejor&#237;a de la funci&#243;n org&#225;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; la atenci&#243;n a la respuesta microvascular se ha centrado en las intervenciones farmacol&#243;gicas&#44; con la esperanza de encontrar tratamientos capaces de restaurar el flujo microcirculatorio&#46; La selecci&#243;n adecuada de los pacientes para este tipo de intervenciones es fundamental&#46; A pie de cama&#44; las alteraciones como la piel moteada&#44; el tiempo de llenado capilar prolongado o el gradiente de temperatura de central a perif&#233;rica son manifestaciones cl&#237;nicas frecuentes de la alteraci&#243;n en la microcirculaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a>&#46; Estos par&#225;metros se correlacionan con la gravedad de la disfunci&#243;n org&#225;nica y predicen la mortalidad&#46; Tambi&#233;n pueden constituir una gu&#237;a de tratamiento&#46; El relleno capilar se puede utilizar para guiar la resucitaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">98</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay autores que incluso promulgan dejar de lado los objetivos macrohemodin&#225;micos para centrarse en la microcirculaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">99</span></a>&#46; Estudios experimentales muestran que las terapias vasodilatadoras pueden ser &#250;tiles en el tratamiento de las alteraciones de la microcirculaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>&#46; En pacientes con <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico&#44; De Backer et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a> demostraron como la administraci&#243;n t&#243;pica de acetilcolina&#44; un agente vasodilatador endotelial&#44; restaura la microcirculaci&#243;n sublingual&#44; lo que indica un posible beneficio de las terapias vasodilatadoras&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos hallazgos apuntan a que el fen&#243;meno de vasoconstricci&#243;n inapropiada puede ser perjudicial y constituir una nueva diana terap&#233;utica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a>&#46; El efecto vasodilatador de la dobutamina puede resultar de utilidad como medida para reclutar la microcirculaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">102</span></a>&#46; Tambi&#233;n se han obtenido resultados prometedores con an&#225;logos de la prostaciclina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">103&#44;104</span></a>&#44; que son potentes vasodilatadores arteriolares que pueden cumplir el criterio de actuar predominantemente en la red precapilar&#46; Sin embargo&#44; tambi&#233;n hay datos contradictorios&#46; En un ensayo aleatorizado&#44; la administraci&#243;n de nitroglicerina en <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico no obtuvo beneficio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">105</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen diversas estrategias para seleccionar a los pacientes candidatos a estos tratamientos&#44; as&#237; como para monitorizar la respuesta a estos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">106</span></a>&#46; Por una parte&#44; la exploraci&#243;n cl&#237;nica &#40;moteado en piel&#44; gradiente de temperatura&#41; tiene la ventaja de que no requiere tecnolog&#237;a y es r&#225;pidamente aplicable&#46; Sin embargo&#44; depende del observador y se limita a la observaci&#243;n de la piel&#46; La videomicroscopia&#44; que valora tanto el flujo microvascular como la densidad capilar y la heterogeneidad de la perfusi&#243;n&#44; es actualmente el patr&#243;n de referencia para el diagn&#243;stico&#46; Se aplica a pie de cama&#44; aunque requiere experiencia previa y los resultados no est&#225;n disponibles inmediatamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a>&#46; La microcirculaci&#243;n tambi&#233;n se puede evaluar de manera indirecta&#46; La medici&#243;n de la presi&#243;n parcial de di&#243;xido de carbono tisular &#40;mediante capnometr&#237;a sublingual o g&#225;strica&#41; informa sobre el estado metab&#243;lico y se puede aplicar a la cabecera del paciente&#44; aunque es una t&#233;cnica compleja&#46; La prueba de oclusi&#243;n de una extremidad permite&#44; mediante electrodos transcut&#225;neos&#44; medir la presi&#243;n parcial de ox&#237;geno&#46; Sin embargo&#44; al ser una medida derivada de la microvasculatura&#44; puede tener resultados dispares al evaluar diferentes territorios con</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">heterogeneidad de flujo&#46; La espectroscopia infrarroja&#44; que mide la saturaci&#243;n tisular de ox&#237;geno en m&#250;sculo esquel&#233;tico&#44; se puede aplicar tambi&#233;n midiendo la respuesta a la oclusi&#243;n vascular&#46; Aunque es una medida cuantitativa&#44; los resultados est&#225;n sujetos a la heterogeneidad&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La selecci&#243;n de pacientes con una microcirculaci&#243;n profundamente alterada que no responda al tratamiento convencional es crucial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">108</span></a>&#46; Adecuar los tratamientos a los pacientes espec&#237;ficos es una estrategia obligatoria y personalizada centrada en la microcirculaci&#243;n&#46; Las medidas de reanimaci&#243;n mayoritariamente se han orientado a la circulaci&#243;n sist&#233;mica&#46; En el futuro&#44; las investigaciones deben responder a la pregunta de si las estrategias destinadas a reclutar la microcirculaci&#243;n pueden mejorar los desenlaces cl&#237;nicos&#46;</p><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">8&#46;1</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Inmunopar&#225;lisis</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hist&#243;ricamente se ha hipotetizado que la fase temprana e hiperinflamatoria de la sepsis se sigue de una fase compensatoria con funci&#243;n antiinflamatoria que limita el da&#241;o tisular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a>&#46; Los avances en el tratamiento de la sepsis han permitido acortar la duraci&#243;n del curso cl&#237;nico&#44; por lo que la fase compensatoria se observa con menos frecuencia&#46; Sin embargo&#44; existe un subgrupo de pacientes con necesidades de ventilaci&#243;n mec&#225;nica o f&#225;rmacos vasoactivos a mediano plazo&#46; Este estadio corresponde al proceso fisiopatol&#243;gico conocido como inmunopar&#225;lisis&#44; que se explica por la senescencia del sistema inmunitario&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmunopar&#225;lisis es el resultado del desequilibrio entre la respuesta innata y la adaptativa&#46; Los intervinientes en este proceso son las c&#233;lulas del sistema monocito-macr&#243;fago&#44; el sistema mayor de histocompatilidad &#40;HLA&#41;-DR-II&#44; las CPA en su conjunto e incluso los linfocitos T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a>&#46; En los pacientes s&#233;pticos existe una regulaci&#243;n a la baja en la transcripci&#243;n de la expresi&#243;n de HLA-DR&#44; sobre todo en los monocitos&#44; que se ha asociado con la gravedad del curso cl&#237;nico en la sepsis&#44; la disfunci&#243;n org&#225;nica y el pron&#243;stico&#46; El factor clave en esto &#250;ltimo es la vulnerabilidad a contraer infecciones secundarias o nosocomiales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">111</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmunopar&#225;lisis se puede identificar mediante el estudio de la expresi&#243;n de HLA-DR en el monocito &#40;mHLA- DR&#41;&#46; Diversos estudios lo relacionan con una mayor mortalidad a corto y largo plazo en el <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">112</span></a>&#46; El HLA-DR no solo sirve como marcador&#44; sino como gu&#237;a para futuros tratamientos basados en la restauraci&#243;n del funcionamiento del sistema inmunol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">113</span></a>&#46; La expresi&#243;n reducida del HLA-DR en monocitos&#44; que se define con un valor de HLA-DR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30&#37;&#44; se ha propuesto como marcador diagn&#243;stico de inmunopar&#225;lisis en pacientes cr&#237;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">114</span></a>&#46; Tambi&#233;n es un criterio diagn&#243;stico una respuesta<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;ml de TNF&#945; inducida por lipopolisac&#225;rido &#40;LPS&#41; durante m&#225;s de 5 d&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">115</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se est&#225;n estudiando diversos agentes adyuvantes para los pacientes que se encuentran en un estado de inmunopar&#225;lisis&#46; Entre ellos&#44; el factor estimulador de monocitos&#47;macr&#243;fagos &#40;GM-CSF&#41;&#44; IFN&#947;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">anti-programmed death-ligand 1</span> &#40;anti PDL-1&#41; e IL-7&#46; En un ensayo cl&#237;nico&#44; la reducci&#243;n en la expresi&#243;n de mHLA-DR se ha empleado para diferenciar a los pacientes a los que se administra GM-CSF&#46; En este estudio&#44; la intervenci&#243;n ha resultado en la restauraci&#243;n de la funci&#243;n inmunol&#243;gica monoc&#237;tica y el acortamiento de los tiempos de ventilaci&#243;n mec&#225;nica y estancia hospitalaria de pacientes con <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">116</span></a>&#46; Respecto al elemento PD-1&#44; se expresa en las c&#233;lulas T activadas&#44; las c&#233;lulas NK y las c&#233;lulas B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">117</span></a>&#46; Su ligando &#40;PD-L1&#41; se expresa ampliamente en c&#233;lulas hematopoy&#233;ticas y no hematopoy&#233;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">118</span></a>&#46; La expresi&#243;n de PD-1 en las c&#233;lulas T y las c&#233;lulas del sistema monocito-macr&#243;fago se ha visto aumentada en pacientes con <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a PD-1&#47;PD-L1 podr&#237;a desempe&#241;ar un papel importante en la inmunosupresi&#243;n inducida por sepsis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">119</span></a>&#46; Tambi&#233;n inhibe la activaci&#243;n&#44; la tolerancia y la funci&#243;n de las c&#233;lulas T&#46; Andriani et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">120</span></a> mostraron que los defectos en la funci&#243;n inmunitaria de los pacientes con sepsis est&#225;n asociados con una expresi&#243;n aumentada de PD-1 o PD-L1 y pueden restaurarse mediante el tratamiento con anticuerpos dirigidos contra PD-1 o PD-L1&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">9</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Conclusiones</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fisiopatolog&#237;a de la sepsis es compleja y tremendamente heterog&#233;nea&#46; Factores propios del microorganismo causal&#44; del foco de infecci&#243;n y del hu&#233;sped generan diferentes fenotipos con diferentes grados de activaci&#243;n de los sistemas de la inflamaci&#243;n&#44; la coagulaci&#243;n y el endotelio&#46; En los &#250;ltimos 40 a&#241;os se han producido enormes avances en el conocimiento de la fisiopatolog&#237;a de la sepsis&#44; y la endotoxina se ha reconocido como la mol&#233;cula principal que desencadena la respuesta inflamatoria en la sepsis causada por Gram-negativos&#46; Sin embargo&#44; todav&#237;a no existen tratamientos que modifiquen estos cambios fisiopatol&#243;gicos y se traduzcan en una mejora de la morbimortalidad de los pacientes s&#233;pticos&#46; Las alteraciones hemodin&#225;micas en la macrocirculaci&#243;n son esenciales durante el tratamiento de la sepsis a pie de cama&#46; Sin embargo&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os se ha puesto el foco en las alteraciones de la microcirculaci&#243;n y la resucitaci&#243;n con fluidos utilizando medios pr&#225;cticos&#44; como por ejemplo la ecograf&#237;a&#44; siempre tomando en cuenta objetivos basados en restaurar la p&#233;rdida de la &#8220;coherencia hemodin&#225;mica&#8221;&#46; La heterogeneidad de la sepsis hace necesaria una mejor selecci&#243;n de pacientes en futuros ensayos cl&#237;nicos&#44; con base en los diferentes fenotipos&#44; lo que probablemente facilitar&#225; el hallazgo de beneficios de estos esperados tratamientos&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">10</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Financiaci&#243;n</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No fue necesaria financiaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">11</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conflicto&#63;de&#63;intereses</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores no declaran conflictos de intereses en la realizaci&#243;n de este trabajo&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">12</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Nota al suplemento</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este art&#237;culo forma parte del suplemento &#171;Resucitaci&#243;n del paciente con sepsis y <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico&#187;&#44; que cuenta con el patrocinio de AOP HEALTH IBERIA&#46;</p></span></span>"
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          "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Alteraciones de la microcirculaci&#243;n asociadas con la p&#233;rdida de la coherencia hemodin&#225;mica&#46; Las alteraciones que conllevan la p&#233;rdida de la coherencia hemodin&#225;mica conducen a hipoxia tisular&#46; Heterogeneidad capilar&#58; la presencia de capilares permeables al lado de otros obturados resulta en una oxigenaci&#243;n heterog&#233;nea del tejido&#46; Hemodiluci&#243;n&#58; la resucitaci&#243;n lleva a la hemodiluci&#243;n&#44; y ello hace que haya menor proporci&#243;n de hemat&#237;es&#44; por lo que hay menor proporci&#243;n de transporte de ox&#237;geno&#46; Constricci&#243;n&#47;taponamiento&#58; las sustancias inflamatorias alteran la regulaci&#243;n del tono vascular&#44; que altera el flujo capilar y&#44; por ende&#44; genera anormalidades de la presi&#243;n hidrost&#225;tica y onc&#243;tica que conllevan una alteraci&#243;n en la difusi&#243;n del ox&#237;geno tisular&#46; Edema&#58; secundario a una situaci&#243;n de fuga capilar&#44; acaba por empeorar el transporte de ox&#237;geno por alteraci&#243;n de la correcta circulaci&#243;n del hemat&#237;e&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Elemento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Car&#225;cter&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Lugar de s&#237;ntesis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Acciones m&#225;s importantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">IL&#8211;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Proinflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">C&#233;lulas mononucleares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Pir&#243;geno&#44; inductor de s&#237;ntesis de IL-1&#44; IL-6 y TNF&#46; Factor quimiot&#225;ctico de neutr&#243;filos&#44; monocitos y linfocitos&#46;Inductor de mediadores lip&#237;dicos&#44; estimula s&#237;ntesis de NO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">IL&#8211;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Antiinflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Linfocitos T colaboradores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Factor de crecimiento de c&#233;lulas T induce la proliferaci&#243;n de todos los tipos de subpoblaciones de linfocitos T y c&#233;lulas tipo B activas&#46; Estimula la s&#237;ntesis de interfer&#243;n gammae induce liberaci&#243;n de IL-1&#44; TNF&#945; y &#946;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">IL&#8211;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Antiinflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Linfocitos T colaboradores&#44; mastocitos y bas&#243;filos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Act&#250;a en el macr&#243;fago bloqueando la s&#237;ntesis de citocinas&#44; tiene actividad citot&#243;xica e inhibe la producci&#243;n de NO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">IL&#8211;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Proinflamatoria y antiinflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Monocitos&#44; macr&#243;fagos&#44;c&#233;lulas endotelialesy fibroblastos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pir&#243;geno&#44; inductor de s&#237;ntesis de inmunoglobulinas&#44; diferenciaci&#243;n de linfocitos B&#44; activaci&#243;n de linfocitos T y modulaci&#243;n de hematopoyesis&#46; Se encarga de la s&#237;ntesis de prote&#237;nas de fase aguda en el h&#237;gado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">IL&#8211;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Proinflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Monocitos&#44; macr&#243;fagos&#44;c&#233;lulas endotelialesy fibroblastos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Factor quimiot&#225;ctico y activador de neutr&#243;filos&#46; Regula la producci&#243;n de prote&#237;nas de adhesi&#243;n y la formaci&#243;n de l&#237;pidos bioactivos que inducen la amplificaci&#243;n de la lesi&#243;n inflamatoria local y lesi&#243;n tisular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">IL&#8211;10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Antiinflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Linfocitos T&#44; linfocitos B&#44; monocitos y macr&#243;fagos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inhibe la s&#237;ntesis de citocinas&#44; radicales libres y NO&#44; la expresi&#243;n de MHC clase II&#44; la proliferaci&#243;n de linfocitos T colaboradores y la actividad procoagulante del factor tisular&#46; Estimula los linfocitos B&#44; el desarrollo de c&#233;lulas T citot&#243;xicas y la producci&#243;n de linfocitos y mastocitos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">IL&#8211;11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Antiinflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#233;lulas del estroma de m&#233;dula &#243;sea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Factor de crecimiento hematopoy&#233;tico&#46; Inmunomodulaci&#243;n inhibiendo el NF-&#954;B y la s&#237;ntesis de IL-1&#44; IL-2&#44; interfer&#243;ny TNF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL&#8211;12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Proinflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Monocitos&#44; macr&#243;fagos y linfocitos B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Activaci&#243;n de linfocitos TH2&#44; estimula la producci&#243;ny citotoxicidad de los linfocitos T citot&#243;xicos y c&#233;lulas<span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span>&#46; Estimula la producci&#243;n de interfer&#243;n gamma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL&#8211;13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Antiinflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Linfocitos TH2 y TH1 y linfocitos T citot&#243;xicos CD 8&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Regulaci&#243;n de la funci&#243;n de monocitos y linfocitos B&#46; Modula la producci&#243;n de IL-1&#44; IL-8&#44; TNF&#44; prote&#237;na inflamatoria del macr&#243;fago tipo 1&#46; Interviene en la expresi&#243;n de mol&#233;culas de superficie en monocitos y macr&#243;fagos &#40;integrinas&#44; Ag MHC clase II&#44; receptor CD4 y FCY&#41; e inhibe NF-&#954;B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL&#8211;15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Proinflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#233;lulas mononucleares&#44; c&#233;lulas epiteliales&#44; fibroblastos y c&#233;lulas endoteliales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estimula la proliferaci&#243;n de linfocitos T y c&#233;lulas mononucleares&#44; induce la generaci&#243;n de c&#233;lulas citol&#237;ticas e inhibe la apoptosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL&#8211;18&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Proinflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Macr&#243;fagos&#44; monocitos&#44; linfocitos T y B y c&#233;lulas de Kupffer&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estimula la producci&#243;n de interfer&#243;n gamma&#44; activa linfocitos TH1 estimulando la producci&#243;n y la citotoxicidad de c&#233;lulas T citot&#243;xicas y c&#233;lulas <span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TNF&#945;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Proinflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Macr&#243;fagos&#44; monocitos&#44; linfocitos B y c&#233;lulas NT&#44; c&#233;lulas endoteliales&#44; miocitos y astrocitos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Produce fiebre&#44; anorexia y p&#233;rdida de peso&#46; Apoptosis&#44; citotoxicidad celular inespec&#237;fica&#44; estimula la respuesta proliferativa de los linfocitos T&#44; modula las respuestas de los linfocitos T y B&#44; aumenta la s&#237;ntesis de mol&#233;culasde adhesi&#243;n facilitando la adherencia de los linfocitos a las c&#233;lulas endoteliales&#44; aumenta la fagocitosis y la adherencia de los neutr&#243;filos a las c&#233;lulas endoteliales y su migraci&#243;n fuera de los vasos&#44; aumenta la agregaci&#243;n plaquetaria&#44;la coagulaci&#243;n por medio del aumento de la s&#237;ntesis y liberaci&#243;n del factor tisular&#44; aumenta la fibrinolisis mediante el aumento de la s&#237;ntesis de tPA&#44; estimula la s&#237;ntesis de IL-1&#44; IL-2 e IL-6&#44; ACTH y prostaglandinas&#46; Aumenta la glucogenolisis&#46; Estimula la angiog&#233;nesis&#44; la liberaci&#243;nde colagenasas y la multiplicaci&#243;n de fibroblastos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TNF&#946;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Proinflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Linfocitos T citot&#243;xicos activados CD8&#44; linfocitos Th 1 CD4&#44; linfocitos By astrocitos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Causa citolisis&#44; apoptosis&#44; necrosis de c&#233;lulas tumorales&#46; Induce la expresi&#243;n de Ag de histocompatibilidad clase I sobre la membrana de c&#233;lulas epiteliales y de mol&#233;culas de adhesi&#243;n sobre la membrana de linfocitos&#44; factor estimulador del crecimiento de linfocitos B activados&#44; activaci&#243;n de PMN y de osteoclastos&#44; actividad antiviral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Adrenomedulina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hormona p&#233;ptida de efectovasodilatador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Codificada por el gen<span class="elsevierStyleItalic">ADM&#46;</span> El ADMes un p&#233;ptido quese encuentra en todos los tejidos y en la circulaci&#243;n sist&#233;mica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Identificada inicialmente como un vasodilatador&#44; otros efectos del ADM son la estimulaci&#243;n del crecimiento de nuevos vasos sangu&#237;neos &#40;angiog&#233;nesis&#41; y el aumento de la tolerancia de las c&#233;lulas al estr&#233;s oxidativo y el da&#241;o hip&#243;xico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Bradicinina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Vasodilatador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La actividad del sistema calicre&#237;na-cinina produce bradicinina por desdoblamiento proteol&#237;tico de su precursor cinin&#243;geno&#44; cinin&#243;geno de elevado peso molecular &#40;CEPM&#41;&#44; mediante la enzima de la cininogenasa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La bradicinina causa vasodilataci&#243;n por medio de la secreci&#243;n de prostaciclinas&#44; &#243;xido n&#237;trico y el factor hiperpolarizante derivado del endotelio&#46; La bradicininaes un potente vasodilatador dependiente del endotelio que provoca la contracci&#243;n del m&#250;sculo liso no vascular&#44; aumenta la permeabilidad vascular y tambi&#233;n est&#225; relacionado conel mecanismo del dolor&#46; En ciertos aspectos act&#250;a de manera similar a la histamina y&#44; al igual que esta&#44; se secretaen las v&#233;nulas y no en las arteriolas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#211;xido n&#237;trico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Vasodilatador&#44; coagulopat&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Endotelio vascular&#46; Se sintetiza a partir del nitr&#243;geno de la guanidina terminal del amino&#225;cido L-arginina&#44; por la acci&#243;n de una NO sintetasa &#40;NOs&#41;&#44; produciendo NOy L-citrulina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">El NO&#44; al inhibir la adhesi&#243;n plaquetaria al endotelio vascular da&#241;ado&#44; contribuye a evitar el paso inicial que lleva a la activaci&#243;n y&#44; con ello&#44; la agregaci&#243;n o liberaci&#243;n plaquetaria&#46; Una producci&#243;n excesiva de NO causa la relajaci&#243;n de las arterias y una presi&#243;n sangu&#237;nea excesivamente baja&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Prostaglandinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Diversoen funci&#243;nde tipos de prostaglandinas prostaciclina I2 &#40;PGI2&#41;&#44;prostaglandinaE2 &#40;PGE2&#41; yprostaglandina F2&#945; &#40;PGF2&#945;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Se sintetizan a partir de los &#225;cidos grasos esenciales por la acci&#243;n de diferentes enzimas como ciclooxigenasas&#44; lipooxigenasas&#44; el citocromo P-450&#44; peroxidasas&#44; etc&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Las prostaglandinas tienen efecto en la resistencia vascular cortical renal&#44; produce un aumento del flujo sangu&#237;neo cortical renal&#44; el consiguiente aumento del volumen intracelular y disminuci&#243;n de la resistencia perif&#233;rica&#46;De esta manera&#44; junto con la hormona ADH y la aldosterona&#44; regulan v&#237;a hormonal la presi&#243;n arterial&#46; Intervienenen la respuesta inflamatoria&#58; vasodilataci&#243;n&#44; aumento de la permeabilidad de los tejidos que facilita el pasode los leucocitos&#44; antiagregante plaquetario&#44; est&#237;mulo de las terminaciones nerviosas del dolor&#44; etc&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Endotoxina o lipopolisac&#225;rido &#40;LPS&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Proinflamatorio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Diversos componentes de la pared de las bacterias Gram-positivas &#40;peptidoglucanos&#44; muramil-dip&#233;pticos&#44; &#225;cido lipoteicoico&#41;&#44; exotoxinas &#40;exotoxina A de <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas aeruginosa</span>&#44; TSST-1del s&#237;ndrome de <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> t&#243;xico estafiloc&#243;cico&#44; toxina eritrog&#233;nica del estreptococo grupo A&#41;&#44;y ant&#237;genos rickettsiales&#44; v&#237;ricos y f&#250;ngicos &#40;lipoarabinomanano&#41; pueden desencadenarla respuesta inflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">El inductor de la respuesta inflamatoria mejor conocido es la endotoxina o lipopolisac&#225;rido &#40;LPS&#41; de las bacterias Gram-negativas&#46; La administraci&#243;n de LPS en experimentaci&#243;n animal e individuos sanos reproduce la mayor parte de las alteraciones hemodin&#225;micas del <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico y la disfunci&#243;n multiorg&#225;nica&#46; En el sistemacardiovascular&#44; incrementa la frecuencia cardiaca y el &#237;ndice cardiaco y disminuye las resistencias vasculares sist&#233;micas hasta la hipotensi&#243;n&#46; A nivel microvascular&#44; la endotoxina activa la coagulaci&#243;n y los sistemas de contacto&#44;del complemento y fibrinol&#237;tico&#46; Act&#250;a en el endotelio inhibiendo la acci&#243;n de anticoagulantes end&#243;genos&#44; produciendo radicales libres e incrementando la producci&#243;n de NO&#46; Adem&#225;s&#44; activa los macr&#243;fagos induciendo la s&#237;ntesis de citocinas y los neutr&#243;filos causando lesi&#243;n endotelial mediante la producci&#243;n de aniones super&#243;xido y enzimas proteol&#237;ticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Resucitación del paciente con sepsis y shock séptico
Fisiopatología del shock séptico
Pathophysiology of septic shock
Luis Chiscano-Camóna,b,c, Erika Plata-Menchacaa,b, Juan Carlos Ruiz-Rodrígueza,b,c, Ricard Ferrera,b,c,
Corresponding author
r.ferrer@vhebron.net

Autor para correspondencia.
a Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona, España
b Grupo de Investigación Sepsis Organ Dysfunction and Resuscitation (SODIR), Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR), Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, España
c Departament de Medicina. Universitat Autònoma de Barcelona. Barcelona. España
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1</a>&#41;&#46; Esto incluye diferentes procesos fisiol&#243;gicos&#44; como la activaci&#243;n de diferentes l&#237;neas celulares &#40;monocitos&#44; macr&#243;fagos&#44; neutr&#243;filos&#44; c&#233;lulas endoteliales&#44; plaquetas&#41;&#44; la producci&#243;n local y sist&#233;mica de citocinas&#44; la estimulaci&#243;n de la cascada de prote&#237;nas plasm&#225;ticas &#40;como el sistema del complemento&#41;&#44; la activaci&#243;n de las v&#237;as de coagulaci&#243;n intr&#237;nseca &#40;sistema de contacto&#41; y extr&#237;nseca y el sistema fibrinol&#237;tico&#44; la producci&#243;n de mediadores lip&#237;dicos y la activaci&#243;n de la v&#237;a del &#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41;&#44; la producci&#243;n de radicales libres&#44; la estimulaci&#243;n de los linfocitos B y T y sus productos y fen&#243;menos de proteolisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">2</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Alteraciones celulares y moleculares en la sepsis y el <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La respuesta inflamatoria frente a una infecci&#243;n se inicia mediante el reconocimiento de mol&#233;culas derivadas del pat&#243;geno &#40;<span class="elsevierStyleItalic">pathogen-derived molecular patterns</span> &#91;PAMPS&#93;&#41; y derivadas del hu&#233;sped &#40;<span class="elsevierStyleItalic">damage-associated molecular pat- terns</span> &#91;DAMP&#93;&#41;<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> El reconocimiento de estas mol&#233;culas por receptores espec&#237;ficos &#40;<span class="elsevierStyleItalic">toll-like receptors</span> &#91;TLR&#93;&#41; en la superficie de las c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;genos &#40;CPA&#41; inicia la cascada de transcripci&#243;n de sustancias que producen inflamaci&#243;n&#44; aumento del metabolismo celular y activaci&#243;n de la inmunidad adaptativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Funcionan como CPA las c&#233;lulas del sistema monocito-macr&#243;fago&#44; las c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; los linfocitos B y cualquier c&#233;lula del organismo que exprese en su membrana determinantes antig&#233;nicos relacionados con prote&#237;nas del complejo mayor de histocompatibilidad&#46; Cuando la inflamaci&#243;n es excesiva&#44; causa da&#241;o tisular y secundariamente disfunci&#243;n org&#225;nica&#46; Asimismo&#44; en algunos pacientes la inflamaci&#243;n excesiva se acompa&#241;a posteriormente de un estado de inmunopar&#225;lisis caracterizado por la aparici&#243;n de infecciones nosocomiales&#44; infecciones oportunistas y reactivaciones virales debido a la apoptosis del tejido inmunitario e incapacidad relativa de las c&#233;lulas T<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46; La respuesta inmunol&#243;gica disminuida frente a determinadas infecciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> se debe a fen&#243;menos como la metilaci&#243;n del ADN en los monocitos&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los inductores de la sepsis mejor conocidos es la endotoxina o lipopolisac&#225;rido &#40;LPS&#41; de las bacterias Gram- negativas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Hay m&#250;ltiples pruebas de la implicaci&#243;n de la endotoxina en la patog&#233;nesis de la sepsis&#46; La administraci&#243;n de LPS a animales de experimentaci&#243;n e individuos sanos reproduce la mayor parte de las alteraciones hemodin&#225;micas derivadas del <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico y la disfunci&#243;n multiorg&#225;nica&#46; En el sistema cardiovascular&#44; incrementa la frecuencia cardiaca y el &#237;ndice cardiaco y disminuye las resistencias vasculares sist&#233;micas&#44; lo que produce hipotensi&#243;n&#46; En la microvasculatura&#44; activa la coagulaci&#243;n&#44; la hemostasia primaria&#44; el complemento y el sistema fibrinol&#237;tico&#46; El LPS act&#250;a en el endotelio vascular inhibiendo la acci&#243;n de anticoagulantes end&#243;genos&#44; induciendo la s&#237;ntesis de radicales libres e incrementando la s&#237;ntesis de NO&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; la endotoxina activa los macr&#243;fagos induciendo la s&#237;ntesis de citocinas y los neutr&#243;filos causando lesi&#243;n endotelial mediante la producci&#243;n de aniones super&#243;xido y enzimas proteol&#237;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; El sistema del monocito-macr&#243;fago es la principal diana de la acci&#243;n del LPS&#46; El suero humano y las membranas celulares contienen prote&#237;nas y receptores que se unen de forma espec&#237;fica al LPS para regular la compleja respuesta inmunol&#243;gica del hu&#233;sped a esta toxina bacteriana&#46; Adem&#225;s&#44; se han caracterizado factores solubles que se unen a la endotoxina y modulan sus efectos biol&#243;gicos&#44; como la prote&#237;na de uni&#243;n al LPS &#40;<span class="elsevierStyleItalic">LPS-binding protein</span> &#91;LBP&#93;&#41; y la prote&#237;na bactericida incrementadora de la permeabilidad &#40;<span class="elsevierStyleItalic">bacterici- dal permeability increasing protein</span> &#91;BPI&#93;&#41;&#46; El CD14&#44; receptor del LPS&#44; tiene el papel de transferir la se&#241;al del LPS v&#237;a TLR-</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n tiene inter&#233;s y aplicabilidad la presepsina&#44; o segmento N-terminal del CD14&#44; que se utiliza como biomarcador de la sepsis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46; Asimismo&#44; durante la hemoadsorci&#243;n de endotoxina en los pacientes con sepsis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; se han descrito extensos cambios en la modulaci&#243;n de la respuesta inflamatoria&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La uni&#243;n de PAMP y DAMP a las CPA induce una activaci&#243;n celular que lleva a la translocaci&#243;n nuclear del factor NF-kB en las c&#233;lulas B activadas y&#44; en consecuencia&#44; la expresi&#243;n de citocinas proinflamatorias &#40;interleucina &#91;IL&#93; 1&#44; IL-2&#44; IL- 18&#41;&#44; factor de necrosis tumoral alfa &#91;TNF&#945;&#93; e interfer&#243;n &#91;IFN&#93;&#41;&#46; De forma secundaria&#44; se produce la activaci&#243;n de otras citocinas &#40;IFNy&#44; IL-6&#44; IL-8&#41;&#44; del sistema de complemento y de la cascada de coagulaci&#243;n&#44; as&#237; como la regulaci&#243;n a la baja de los componentes del sistema inmunitario adaptativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">Tabla 1</a> se mencionan los efectos de los principales mediadores inflamatorios en la sepsis&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los neutr&#243;filos&#44; adem&#225;s&#44; se liberan en sus formas inmaduras desde la medula &#243;sea&#46; Al activarse por los mediadores&#44; presentan capacidad fagoc&#237;tica reducida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#46; Los neutr&#243;filos activados formar&#225;n redes extracelulares en el tejido infla mado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; que inmovilizan al pat&#243;geno y estimulan otras sustancias inflamatorias&#46; Estos procesos conllevan la activaci&#243;n de la cascada de la coagulaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">Fig&#46; 2</a>&#41;&#46; De hecho&#44; los pacientes s&#233;pticos con una evoluci&#243;n cl&#237;nica desfavorable presentan un aumento de las redes de neutr&#243;filo tisular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El sistema del complemento tambi&#233;n est&#225; implicado en la fisiopatolog&#237;a de la sepsis&#46; Tanto la fracci&#243;n 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a &#40;C5a&#41; como su receptor &#40;C5aR&#41; son actores relevantes&#46; Tras la uni&#243;n con los neutr&#243;filos&#44; este elemento del sistema de complemento penetra en la c&#233;lula&#44; donde PAMP y DAMP inducen la red neutrof&#237;lica que genera da&#241;o oxidativo y coagulopat&#237;a caracterizada por un estado protromb&#243;tico y bloqueo fibrinol&#237;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Una activaci&#243;n excesiva de C5a causa apoptosis de los linfocitos y disfunci&#243;n de los neutr&#243;filos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe una heterogeneidad o variabilidad interindividual considerable en la respuesta inflamatoria descrita&#44; que se modula por varios factores&#44; como la hipogammaglobulinemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; lo que motiva dificultades en el diagn&#243;stico y el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Bermejo-Martin et al&#46; han descrito hasta 10 inmunofenotipos distintos asociados con la inmunosupresi&#243;n y el desequilibrio inmunol&#243;gico en la sepsis&#46; Los fenotipos que describen son las alteraciones cuantitativas y cualitativas en las CPA&#44; los linfocitos B y T&#44; las c&#233;lulas NK y los neutr&#243;filos&#46; Tambi&#233;n describen alteraciones en la proporci&#243;n de las c&#233;lulas T reguladoras&#44; el incremento en la expresi&#243;n de la prote&#237;na <span class="elsevierStyleItalic">programmed cell death protein-1</span> &#40;PD-1&#41;&#44; hipogammaglobulinemia&#44; hipercitocinemia&#44; disfunci&#243;n del sistema de complemento y el importante papel de las redes extracelulares de neutr&#243;filo en el desarrollo de la infecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Los autores proponen que su estudio conduzca a un tratamiento personalizado&#46; Este &#250;ltimo aspecto no se trata en esta revisi&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">3</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Endotelio y coagulopat&#237;a en la sepsis</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La activaci&#243;n de la cascada de la coagulaci&#243;n en el paciente s&#233;ptico se reconoce como parte de una respuesta inmunitaria adaptativa del hu&#233;sped a la infecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la coagulaci&#243;n intravascular diseminada &#40;CID&#41;&#44; que puede aparecer en pacientes con sepsis&#44; es el resultado de una activaci&#243;n desmedida y delet&#233;rea de la coagulaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Se trata un s&#237;ndrome adquirido caracterizado por activaci&#243;n de los factores de la coagulaci&#243;n originados a ra&#237;z de un da&#241;o en el lecho microvascular que puede llegar a causar disfunci&#243;n org&#225;nica dependiendo de su magnitud<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Alcanza una gran variedad de entidades cl&#237;nicas&#44; con fen&#243;menos hemorr&#225;gicos en etapas iniciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; alteraciones en las pruebas de coagulaci&#243;n o isquemia distal de las extremidades por fen&#243;menos tromb&#243;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Son 3 los factores clave que contribuyen en la CID&#58; la activaci&#243;n de la cascada de la coagulaci&#243;n&#44; la agregaci&#243;n plaquetaria y el da&#241;o endotelial&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">4</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Activaci&#243;n de la cascada de coagulaci&#243;n y&#63;bloqueo&#63;fibrinol&#237;tico</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sepsis se caracteriza por un estado protromb&#243;tico junto con bloqueo fibrinol&#237;tico&#44; y ambos son los mecanismos fundamentales de la CID&#46; Hay una serie de mediadores inflamatorios que promueven la activaci&#243;n de la trombina en la v&#237;a com&#250;n de la coagulaci&#243;n como parte de la respuesta del hu&#233;sped a la infecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; El factor tisular &#40;FT&#41;&#44; por su parte&#44; como activador de la v&#237;a extr&#237;nseca&#44; se expresa en macr&#243;fagos&#44; monocitos y c&#233;lulas endoteliales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; La acci&#243;n conjugada de PAMP y DAMP es el factor determinante para el inicio del proceso&#46; Adem&#225;s intervienen otros mediadores humorales&#44; como IL-1&#44; IL-6&#44; TNF&#945;&#44; elastasa&#44; catepsina G y el sistema del complemento&#44; que tambi&#233;n son facilitadores del proceso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Incluso las redes extracelulares de neutr&#243;filos activados tambi&#233;n est&#225;n implicadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se produce exclusivamente una activaci&#243;n de la cascada de la coagulaci&#243;n&#44; sino de los elementos que la regulan&#44; como el sistema fibrinol&#237;tico&#44; que se alteran y entran en disfunci&#243;n&#46; Se hallan valores elevados del inhibidor tisular de plasmin&#243;geno&#44; que producen un viraje a un estado de trombofilia en la CID<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; De hecho&#44; su concentraci&#243;n plasm&#225;tica se ha relacionado con disfunci&#243;n org&#225;nica y mortalidad en la sepsis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Tambi&#233;n hay una regulaci&#243;n a la baja de los inhibidores de la trombina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> y el plasmin&#243;geno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> e incremento del inhibidor del activador del plasmin&#243;geno&#44; lo que causa un bloqueo fibrinol&#237;tico&#46; Tambi&#233;n se observa reducci&#243;n de las concentraciones plasm&#225;ticas de prote&#237;na <span class="elsevierStyleSmallCaps">C</span>&#44; por lo que se ha convertido en factor pron&#243;stico de mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inhibici&#243;n de las prote&#237;nas procoagulantes por el endotelio se produce a trav&#233;s de los sistemas anticoagulantes fisiol&#243;gicos&#58; la v&#237;a de la prote&#237;na C&#44; el sistema de la antitrombina III y el inhibidor del FT&#46; En la sepsis se produce una disminuci&#243;n de estos inhibidores por consumo&#44; reducci&#243;n de su s&#237;ntesis o degradaci&#243;n mediante elastasas&#46; La consecuencia de ello es la aparici&#243;n de un estado protromb&#243;tico caracterizado por una coagulaci&#243;n activada e insuficiencia de los sistemas inhibidores de la coagulaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">5</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Disfunci&#243;n endotelial</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El endotelio es el &#243;rgano diana fundamental de la sepsis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> y se caracteriza por ser metab&#243;licamente activo y tener la capacidad para responder a diversos est&#237;mulos fisiol&#243;gicos y patol&#243;gicos&#46; Entre sus funciones est&#225;n el mantenimiento de la hemostasia y la fluidez de la sangre&#46; El endotelio desempe&#241;a un papel clave en la regulaci&#243;n de la presi&#243;n arterial y es fundamental en los mecanismos inflamatorios&#46; Las c&#233;lulas endoteliales mantienen un delicado equilibrio del tono vascular&#44; la adhesi&#243;n de las c&#233;lulas sangu&#237;neas y la coagulaci&#243;n&#46; Por diversos mecanismos&#44; el endotelio es capaz de controlar el tono vasomotor&#44; mantener la fluidez de la san gre e intervenir en la respuesta inflamatoria&#46; En condiciones fisiol&#243;gicas&#44; se caracteriza fundamentalmente por sus propiedades antitromb&#243;ticas&#44; anticoagulantes&#44; profibrinol&#237;ticas y antiagregantes plaquetarias&#46; Como consecuencia de la estimulaci&#243;n de varias citocinas &#40;TNF&#945;&#44; IL-1 y otros mediadores inflamatorios&#44; como el complemento activado&#41;&#44; estas propiedades endoteliales se ven profundamente alteradas y se produce una transformaci&#243;n endotelial denominada &#8220;activaci&#243;n del endotelio&#8221;&#46; Esta se caracteriza por una superficie endotelial procoagulante&#44; un bloqueo fibrinol&#237;tico mediado por liberaci&#243;n masiva del inhibidor del activador del plasmin&#243;geno&#44; la expresi&#243;n de mol&#233;culas de adhesi&#243;n y la producci&#243;n de mediadores inflamatorios y agentes vasoactivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">6</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Agregaci&#243;n plaquetaria</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La trombocitopenia en la sepsis se debe a diversos factores&#46; Fundamentalmente&#44; los mediadores inflamatorios suprimen la producci&#243;n plaquetaria&#46; Otro mecanismo es el aumento del consumo&#44; debido a que las plaquetas participan en la CID al ser activadas por la trombina&#44; el sistema de complemento y el factor de von Willebrand &#40;FvW&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">7</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Alteraciones hemodin&#225;micas macrovasculares y microvasculares en la sepsis y el <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">7&#46;1</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Alteraciones macrocirculatorias en la sepsis</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A nivel macrohemodin&#225;mico&#44; se ha considerado hist&#243;ricamente que el shock s&#233;ptico ocurre en diferentes fases&#46; En la primera fase hay una hipovolemia causada principalmente por p&#233;rdidas relativas de volumen&#44; debidas al aumento de la capacitancia venosa y la disminuci&#243;n del volumen estresado que determina el retorno venoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Tambi&#233;n influyen en la hipovolemia las p&#233;rdidas absolutas de volumen debidas a fiebre&#44; disminuci&#243;n de la ingesta&#44; sangrado&#44; p&#233;rdidas gastrointestinales&#44; etc&#46; La segunda fase es la hiperdin&#225;mica de la sepsis y la tercera&#44; disfunci&#243;n cardiaca que conduce a disfunci&#243;n multiorg&#225;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#44; aunque la cardiomiopat&#237;a asociada a sepsis se puede adelantar y estar presente desde el inicio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estas fases pueden ser intercambiables&#44; siempre caracterizadas por ser un problema principalmente de car&#225;cter distributivo&#46; La fase temprana hiperdin&#225;mica se caracteriza por alto gasto cardiaco&#44; bajas resistencias perif&#233;ricas e hipovolemia relativa&#46; Despu&#233;s hay una fase hipodin&#225;mica con bajo gasto&#44; pobre perfusi&#243;n distal y disfunci&#243;n multiorg&#225;- nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cl&#225;sicamente&#44; la evaluaci&#243;n macrohemodin&#225;mica se ha llevado a cabo mediante cateterizaci&#243;n de la arteria pulmonar&#46; Sin embargo&#44; el empleo de la ecocardiograf&#237;a ha mejorado sustancialmente esta evaluaci&#243;n dirigi&#233;ndola hacia un mayor dinamismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Adem&#225;s de la evaluaci&#243;n de la fracci&#243;n de eyecci&#243;n &#40;FE&#41; en la ecocardiograf&#237;a&#44; se podr&#237;a incluir otros par&#225;metros de cara a titular la fluidoterapia&#44; de soporte vasoactivo o inotr&#243;pico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Se propone que estos sean&#44; adem&#225;s de la FE del ventr&#237;culo izquierdo &#40;VI&#41;&#44; el &#225;rea del VI&#44; el VTI a&#243;rtico &#40;integral velocidad-tiempo del flujo transa&#243;rtico&#41;&#44; la colapsabilidad de la vena cava inferior&#44; el &#225;rea de los ventr&#237;culos izquierdo y derecho al final de la di&#225;stole y evaluaci&#243;n de la funci&#243;n diast&#243;lica del VI mediante el estudio de las ondas E&#8217;&#44; e&#8217; y S&#46; Estos&#44; junto con par&#225;metros cl&#237;nicos como la frecuencia cardiaca&#44; la presi&#243;n arterial sist&#243;lica y diast&#243;lica y la dosis de catecolaminas&#44; pueden diferenciar 5 fenotipos cardiovasculares macrohemodin&#225;micos en el <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico&#58; pacientes con resucitaci&#243;n &#243;ptima&#44; pacientes con disfunci&#243;n del VI&#44; pacientes hipercin&#233;ticos&#44; pacientes con disfunci&#243;n del ventr&#237;culo derecho y pacientes con hipovolemia persitente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49&#44;50</span></a>&#46; Esta aproximaci&#243;n diagn&#243;stica con ecocardiograf&#237;a desde el inicio del soporte al paciente s&#233;ptico se ha evaluado como la opci&#243;n macrohemodin&#225;mica de futuro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Una de las l&#237;neas actuales de investigaci&#243;n es la restricci&#243;n de la resucitaci&#243;n con fluidos en favor del uso precoz de catecolaminas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#44; por lo que la evaluaci&#243;n mediante estos 5 fenotipos puede ayudar en la categorizaci&#243;n de los pacientes y en estudios que conduzcan a una mejora de los desenlaces cl&#237;nicos&#46; No solo el exceso de fluidos genera resultados adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#44; sino que la administraci&#243;n muy precoz de vasoconstrictores no indicados puede conducir a una hipoperfusi&#243;n tisular secundaria a vasoconstricci&#243;n excesiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; Por otra parte&#44; la congesti&#243;n venosa induce alteraciones en los patrones de flujo venoso en los &#243;rganos abdominales&#44; y se puede evaluar a pie de cama mediante imagen por ecograf&#237;a Doppler&#46; Estas alteraciones se han asociado de manera consistente con la disfunci&#243;n org&#225;nica congestiva y desenlaces cl&#237;nicos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; En conjunto&#44; la ecocardiograf&#237;a y Doppler del sistema venoso podr&#237;an ser de utilidad para establecer un l&#237;mite a la administraci&#243;n de fluidos en la reanimaci&#243;n inicial y en etapas posteriores durante el tratamiento hemodin&#225;mico de la sepsis&#46; Sin embargo&#44; incluso con la ecograf&#237;a&#44; la disfunci&#243;n endotelial y el aumento de la permeabilidad vascular suponen un reto importante&#44; debido a que la vida media de los fluidos administrados disminuye considerablemente y las alteraciones macrocirculatorias valoradas por ecograf&#237;a podr&#237;an ser transitorias durante todo el proceso que implica la reanimaci&#243;n hemodin&#225;mica en sepsis&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De la miocardiopat&#237;a asociada a sepsis&#44; se puede destacar algunas definiciones&#46; La disfunci&#243;n sist&#243;lica se ha definido en t&#233;rminos de FE&#46; Sin embargo&#44; este par&#225;metro requiere de evaluaci&#243;n din&#225;mica antes de establecer el diagn&#243;stico&#46; Tras un adecuado volumen de resucitaci&#243;n en sobrevivientes de <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico&#44; se observa un aumento del gasto cardiaco y el di&#225;metro telediast&#243;lico del VI &#40;DTDVI&#41; y disminuci&#243;n de la FE parad&#243;jicamente en comparaci&#243;n con los no supervivientes&#44; en los que se observan bajos DTDVI y altas FE por resucitaci&#243;n inadecuada y&#47;o sobreestimulaci&#243;n adren&#233;rgica&#46; La dilataci&#243;n ventricular y la disminuci&#243;n de la FE corresponden a mecanismos de protecci&#243;n ventricular al estr&#233;s<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La disfunci&#243;n diast&#243;lica se caracteriza por un deterioro de la relajaci&#243;n y la distensibilidad del VI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; El estudio de la funci&#243;n diast&#243;lica se realiza mediante diversas t&#233;cnicas de evaluaci&#243;n del llenado ventricular a trav&#233;s de Doppler transmitral&#44; as&#237; como el grado de relajaci&#243;n a trav&#233;s del an&#225;lisis del movimiento por Doppler tisular a nivel del anillo mitral lateral y medial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; La existencia de disfunci&#243;n diast&#243;lica en pacientes con <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico se asocia con peor pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a> y la aparici&#243;n de hipertensi&#243;n pulmonar en pacientes con neumon&#237;a y s&#237;ndrome de distr&#233;s respiratorio agudo&#46; La disfunci&#243;n diast&#243;lica es favorecida por el edema mioc&#225;rdico&#44; consecuencia del aumento de la permeabilidad capilar y la extravasaci&#243;n proteica tisular&#44; lo cual altera la distensibilidad cardiaca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La influencia de factores biol&#243;gicos es fundamental en la fisiopatolog&#237;a de la disfunci&#243;n ventricular&#44; y se relacionan con la exposici&#243;n del miocito a m&#250;ltiples productos de diversa &#237;ndole&#44; producidos durante el proceso inflamatorio y da&#241;o celular &#40;DAMP&#41;&#46; A su vez&#44; los procesos inflamatorios relacionados con agentes infecciosos pueden potenciar este fen&#243;meno por medio de la producci&#243;n de PAMP&#44; como son el LPS&#44; el &#225;cido lipoteichoico&#44; la flagelina y el ADN bacteriano&#44; el manano en hongos y ARN viral de cadena simple o doble<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61&#44;62</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">7&#46;2</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Alteraciones microcirculatorias en la sepsis</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La microcirculaci&#243;n es la zona terminal del tejido vascular cuyo di&#225;metro es<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;m&#46; Las arteriolas&#44; las venas poscapilares&#44; capilares&#44; v&#233;nulas&#44; se encargan de la transferencia de ox&#237;geno&#44; la regulaci&#243;n del intercambio de solutos&#44; el transporte hormonal y la transferencia de nutrientes&#46; Las alteraciones en este sistema inducidas por la sepsis corresponden a una disminuci&#243;n en la densidad capilar y una alteraci&#243;n en la perfusi&#243;n de la microvasculatura&#46; Est&#225;n implicadas la disfunci&#243;n endotelial&#44; la comunicaci&#243;n celular y la adhesividad intercelular&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La resucitaci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico se ha basado convencionalmente en corregir las alteraciones de la macrocirculaci&#243;n a trav&#233;s de variables como la respuesta a la infusi&#243;n de cristaloides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a> o el soporte vasoactivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; Sin embargo&#44; existe evidencia experimental y cl&#237;nica que relaciona el deterioro de la microcirculaci&#243;n con la disfunci&#243;n org&#225;nica y la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; En paralelo a las alteraciones macrocirculatorias&#44; que han sido objeto de estudio en el concepto <span class="elsevierStyleItalic">&#8220;early goal-directed therapy&#8221;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#44; existen alteraciones microcirculatorias que afectan a la perfusi&#243;n y est&#225;n relacionadas con el desarrollo de disfunci&#243;n multiorg&#225;nica y mortalidad&#46; De la misma manera que en el <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> distributivo de origen s&#233;ptico&#44; estas alteraciones se han descrito en el s&#237;ndrome de respuesta inflamatoria sist&#233;mica secundario a <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> cardiog&#233;nico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67&#44;68</span></a>&#44; hemorr&#225;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a> y cirug&#237;a mayor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a> &#40;cl&#225;sicamente&#44; la cirug&#237;a cardiaca&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los modelos experimentales han mostrado que las alteraciones que la sepsis ocasiona en el sistema microvascular son la disminuci&#243;n de la capilaridad y su densidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a> y la variabilidad en la perfusi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46; Estos modelos se han estudiado en diferentes situaciones mediante la administraci&#243;n de endotoxina y el efecto se ha evaluado en diferentes tejidos como la piel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#44; la lengua&#44; el tejido espl&#225;cnico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#44; el h&#237;gado o incluso tejido cerebral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a que la alteraci&#243;n en la microcirculaci&#243;n es principalmente adaptativa&#44; es importante investigar c&#243;mo la sepsis puede llegar a producir estos cambios&#46; En condiciones experimentales&#44; se ha demostrado que la hipoxia tisular&#44; definida por presi&#243;n parcial de ox&#237;geno disminuida en presencia de reacciones con actividad <span class="elsevierStyleItalic">redox&#44;</span> produce hipoperfusi&#243;n en el tejido&#46; La direcci&#243;n de esta reacci&#243;n es en este sentido y no al rev&#233;s&#44; en tanto que lo primario es la hipoxia&#44; no la hipoperfusi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46; En estudios realizados en la microcirculaci&#243;n sublingual&#44; se ha demostrado que una mejor&#237;a de la hipoxia tisular conduce a una mejor&#237;a de la perfusi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78&#44;79</span></a>&#46; Es f&#225;cil asumir&#44; entonces&#44; que la mejor oxigenaci&#243;n est&#225; relacionada con la mejor&#237;a en la microcirculaci&#243;n y esta&#44; a su vez&#44; con la supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La adaptaci&#243;n del tejido microvascular de sujetos sanos se produce principalmente por 2 mecanismos&#58; la acci&#243;n del sistema simp&#225;tico perivascular y la c&#233;lula endotelial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; los hemat&#237;es<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a> pueden llegar a funcionar como sensores intravasculares&#44; de tal forma que la disminuci&#243;n de la concentraci&#243;n de la saturaci&#243;n de ox&#237;geno induce liberaci&#243;n de NO y la consiguiente dilataci&#243;n capilar&#46; En la sepsis&#44; los mecanismos implicados en la microcirculaci&#243;n&#44; m&#225;s all&#225; de la disfunci&#243;n endotelial&#44; son el desequilibrio de la homeostasis entre sustancias vasoconstrictoras y vasodilatadoras&#44; y la alteraci&#243;n de glucoc&#225;liz&#46; Tyml et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a> lo han demostrado simulando un s&#237;ndrome de reperfusi&#243;n en modelos experimentales&#46; Estos estudios tambi&#233;n se han llevado a cabo en pacientes s&#233;pticos&#44; y la presencia de disfunci&#243;n endotelial se ha relacionado con la gravedad de la disfunci&#243;n org&#225;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a> y los desenlaces cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la sepsis&#44; la interacci&#243;n entre la superficie endotelial y las c&#233;lulas circulantes tambi&#233;n se encuentra alterada&#46; El grosor del glucoc&#225;liz est&#225; profundamente alterado&#44; as&#237; como sus propiedades reguladoras para la interacci&#243;n celular que libera sustancias necesarias para el metabolismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">86&#44;87</span></a>&#46; La activaci&#243;n de la coagulaci&#243;n tambi&#233;n altera la homeostasis capilar y la difusi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a> del ox&#237;geno entre los tejidos&#46; Finalmente&#44; la adhesi&#243;n celular a este tejido da&#241;ado hace un papel importante&#46; El fen&#243;meno de <span class="elsevierStyleItalic">rolling&#44;</span> tanto de leucocitos como de plaquetas&#44; se encuentra aumentado en el paciente s&#233;ptico&#44; lo que potencia a&#250;n m&#225;s la cascada inflamatoria&#46; Adem&#225;s&#44; el principal actor de la oxigenaci&#243;n tisular&#44; el hemat&#237;e&#44; se deforma por las alteraciones en la pared endotelial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#44; con lo cual disminuye la efectividad de esta c&#233;lula para la secreci&#243;n tanto de NO como de ox&#237;geno&#46; Esto prolonga el desajuste entre perfusi&#243;n y oxigenaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">8</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Coherencia hemodin&#225;mica</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este sentido&#44; Ince et al&#46; proponen c&#243;mo optimizar el volumen de fluido para maximizar la capacidad de la microcirculaci&#243;n para transportar ox&#237;geno a los tejidos&#46; El concepto de &#8220;coherencia hemodin&#225;mica&#8221; se refiere a que el tratamiento general habitual para el <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> se basa en mejorar el flujo capilar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72&#44;91</span></a>&#46; Sin embargo&#44; a pesar de un flujo capilar normal&#44; el transporte puede ser ineficaz por la existencia de alteraciones de la difusi&#243;n de nutrientes y ox&#237;geno&#46; Los tipos de p&#233;rdida de coherencia hemodin&#225;mica se clasifican en 4 grupos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">Fig&#46; 3</a>&#41;&#58; heterogeneidad en la permeabilidad capilar dentro del mismo tejido&#44; hemodiluci&#243;n que incrementa la dificultad para la difusi&#243;n de sustancias&#44; aumento de resistencias vasculares inducidas u obstrucci&#243;n al flujo de retorno venoso&#44; y edema tisular secundario al aumento de permeabilidad capilar con difusi&#243;n de sustratos afectada&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo del tratamiento debe ser restablecer la coherencia hemodin&#225;mica&#46; Por lo tanto&#44; los futuros estudios deben tener este aspecto como objetivo&#44; centr&#225;ndose en los efectos fisiopatol&#243;gicos en la microcirculaci&#243;n&#46; Una estrategia basada en la administraci&#243;n de agentes vasopresores e inotr&#243;picos&#44; y transfusi&#243;n de hemoderivados&#44; no tendr&#225; el mejor resultado si no se logra mejorar y mantener el flujo en el territorio microvascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#46; Este aspecto se ha demos trado en ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a>&#46; Dubin et al&#46; demostraron que el aumento de la presi&#243;n arterial media por encima de 65<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg con dosis crecientes de noradrenalina puede mejorar el gasto cardiaco&#44; la presi&#243;n pulmonar&#44; las resistencias vasculares sist&#233;micas y los diversos par&#225;metros macrohemodin&#225;micos&#46; Sin embargo&#44; esto no es capaz de mejorar la perfusi&#243;n microvascular e incluso puede ser perjudicial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a>&#44; lo cual lo convierte en un factor pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>&#46; El reclutamiento de la microcirculaci&#243;n se relaciona con la mejor&#237;a de la funci&#243;n org&#225;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; la atenci&#243;n a la respuesta microvascular se ha centrado en las intervenciones farmacol&#243;gicas&#44; con la esperanza de encontrar tratamientos capaces de restaurar el flujo microcirculatorio&#46; La selecci&#243;n adecuada de los pacientes para este tipo de intervenciones es fundamental&#46; A pie de cama&#44; las alteraciones como la piel moteada&#44; el tiempo de llenado capilar prolongado o el gradiente de temperatura de central a perif&#233;rica son manifestaciones cl&#237;nicas frecuentes de la alteraci&#243;n en la microcirculaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a>&#46; Estos par&#225;metros se correlacionan con la gravedad de la disfunci&#243;n org&#225;nica y predicen la mortalidad&#46; Tambi&#233;n pueden constituir una gu&#237;a de tratamiento&#46; El relleno capilar se puede utilizar para guiar la resucitaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">98</span></a>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay autores que incluso promulgan dejar de lado los objetivos macrohemodin&#225;micos para centrarse en la microcirculaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">99</span></a>&#46; Estudios experimentales muestran que las terapias vasodilatadoras pueden ser &#250;tiles en el tratamiento de las alteraciones de la microcirculaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>&#46; En pacientes con <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico&#44; De Backer et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a> demostraron como la administraci&#243;n t&#243;pica de acetilcolina&#44; un agente vasodilatador endotelial&#44; restaura la microcirculaci&#243;n sublingual&#44; lo que indica un posible beneficio de las terapias vasodilatadoras&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos hallazgos apuntan a que el fen&#243;meno de vasoconstricci&#243;n inapropiada puede ser perjudicial y constituir una nueva diana terap&#233;utica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a>&#46; El efecto vasodilatador de la dobutamina puede resultar de utilidad como medida para reclutar la microcirculaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">102</span></a>&#46; Tambi&#233;n se han obtenido resultados prometedores con an&#225;logos de la prostaciclina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">103&#44;104</span></a>&#44; que son potentes vasodilatadores arteriolares que pueden cumplir el criterio de actuar predominantemente en la red precapilar&#46; Sin embargo&#44; tambi&#233;n hay datos contradictorios&#46; En un ensayo aleatorizado&#44; la administraci&#243;n de nitroglicerina en <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico no obtuvo beneficio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">105</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen diversas estrategias para seleccionar a los pacientes candidatos a estos tratamientos&#44; as&#237; como para monitorizar la respuesta a estos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">106</span></a>&#46; Por una parte&#44; la exploraci&#243;n cl&#237;nica &#40;moteado en piel&#44; gradiente de temperatura&#41; tiene la ventaja de que no requiere tecnolog&#237;a y es r&#225;pidamente aplicable&#46; Sin embargo&#44; depende del observador y se limita a la observaci&#243;n de la piel&#46; La videomicroscopia&#44; que valora tanto el flujo microvascular como la densidad capilar y la heterogeneidad de la perfusi&#243;n&#44; es actualmente el patr&#243;n de referencia para el diagn&#243;stico&#46; Se aplica a pie de cama&#44; aunque requiere experiencia previa y los resultados no est&#225;n disponibles inmediatamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a>&#46; La microcirculaci&#243;n tambi&#233;n se puede evaluar de manera indirecta&#46; La medici&#243;n de la presi&#243;n parcial de di&#243;xido de carbono tisular &#40;mediante capnometr&#237;a sublingual o g&#225;strica&#41; informa sobre el estado metab&#243;lico y se puede aplicar a la cabecera del paciente&#44; aunque es una t&#233;cnica compleja&#46; La prueba de oclusi&#243;n de una extremidad permite&#44; mediante electrodos transcut&#225;neos&#44; medir la presi&#243;n parcial de ox&#237;geno&#46; Sin embargo&#44; al ser una medida derivada de la microvasculatura&#44; puede tener resultados dispares al evaluar diferentes territorios con</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">heterogeneidad de flujo&#46; La espectroscopia infrarroja&#44; que mide la saturaci&#243;n tisular de ox&#237;geno en m&#250;sculo esquel&#233;tico&#44; se puede aplicar tambi&#233;n midiendo la respuesta a la oclusi&#243;n vascular&#46; Aunque es una medida cuantitativa&#44; los resultados est&#225;n sujetos a la heterogeneidad&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La selecci&#243;n de pacientes con una microcirculaci&#243;n profundamente alterada que no responda al tratamiento convencional es crucial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">108</span></a>&#46; Adecuar los tratamientos a los pacientes espec&#237;ficos es una estrategia obligatoria y personalizada centrada en la microcirculaci&#243;n&#46; Las medidas de reanimaci&#243;n mayoritariamente se han orientado a la circulaci&#243;n sist&#233;mica&#46; En el futuro&#44; las investigaciones deben responder a la pregunta de si las estrategias destinadas a reclutar la microcirculaci&#243;n pueden mejorar los desenlaces cl&#237;nicos&#46;</p><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">8&#46;1</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Inmunopar&#225;lisis</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hist&#243;ricamente se ha hipotetizado que la fase temprana e hiperinflamatoria de la sepsis se sigue de una fase compensatoria con funci&#243;n antiinflamatoria que limita el da&#241;o tisular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a>&#46; Los avances en el tratamiento de la sepsis han permitido acortar la duraci&#243;n del curso cl&#237;nico&#44; por lo que la fase compensatoria se observa con menos frecuencia&#46; Sin embargo&#44; existe un subgrupo de pacientes con necesidades de ventilaci&#243;n mec&#225;nica o f&#225;rmacos vasoactivos a mediano plazo&#46; Este estadio corresponde al proceso fisiopatol&#243;gico conocido como inmunopar&#225;lisis&#44; que se explica por la senescencia del sistema inmunitario&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmunopar&#225;lisis es el resultado del desequilibrio entre la respuesta innata y la adaptativa&#46; Los intervinientes en este proceso son las c&#233;lulas del sistema monocito-macr&#243;fago&#44; el sistema mayor de histocompatilidad &#40;HLA&#41;-DR-II&#44; las CPA en su conjunto e incluso los linfocitos T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a>&#46; En los pacientes s&#233;pticos existe una regulaci&#243;n a la baja en la transcripci&#243;n de la expresi&#243;n de HLA-DR&#44; sobre todo en los monocitos&#44; que se ha asociado con la gravedad del curso cl&#237;nico en la sepsis&#44; la disfunci&#243;n org&#225;nica y el pron&#243;stico&#46; El factor clave en esto &#250;ltimo es la vulnerabilidad a contraer infecciones secundarias o nosocomiales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">111</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmunopar&#225;lisis se puede identificar mediante el estudio de la expresi&#243;n de HLA-DR en el monocito &#40;mHLA- DR&#41;&#46; Diversos estudios lo relacionan con una mayor mortalidad a corto y largo plazo en el <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">112</span></a>&#46; El HLA-DR no solo sirve como marcador&#44; sino como gu&#237;a para futuros tratamientos basados en la restauraci&#243;n del funcionamiento del sistema inmunol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">113</span></a>&#46; La expresi&#243;n reducida del HLA-DR en monocitos&#44; que se define con un valor de HLA-DR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30&#37;&#44; se ha propuesto como marcador diagn&#243;stico de inmunopar&#225;lisis en pacientes cr&#237;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">114</span></a>&#46; Tambi&#233;n es un criterio diagn&#243;stico una respuesta<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pg&#47;ml de TNF&#945; inducida por lipopolisac&#225;rido &#40;LPS&#41; durante m&#225;s de 5 d&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">115</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se est&#225;n estudiando diversos agentes adyuvantes para los pacientes que se encuentran en un estado de inmunopar&#225;lisis&#46; Entre ellos&#44; el factor estimulador de monocitos&#47;macr&#243;fagos &#40;GM-CSF&#41;&#44; IFN&#947;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">anti-programmed death-ligand 1</span> &#40;anti PDL-1&#41; e IL-7&#46; En un ensayo cl&#237;nico&#44; la reducci&#243;n en la expresi&#243;n de mHLA-DR se ha empleado para diferenciar a los pacientes a los que se administra GM-CSF&#46; En este estudio&#44; la intervenci&#243;n ha resultado en la restauraci&#243;n de la funci&#243;n inmunol&#243;gica monoc&#237;tica y el acortamiento de los tiempos de ventilaci&#243;n mec&#225;nica y estancia hospitalaria de pacientes con <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">116</span></a>&#46; Respecto al elemento PD-1&#44; se expresa en las c&#233;lulas T activadas&#44; las c&#233;lulas NK y las c&#233;lulas B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">117</span></a>&#46; Su ligando &#40;PD-L1&#41; se expresa ampliamente en c&#233;lulas hematopoy&#233;ticas y no hematopoy&#233;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">118</span></a>&#46; La expresi&#243;n de PD-1 en las c&#233;lulas T y las c&#233;lulas del sistema monocito-macr&#243;fago se ha visto aumentada en pacientes con <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a PD-1&#47;PD-L1 podr&#237;a desempe&#241;ar un papel importante en la inmunosupresi&#243;n inducida por sepsis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">119</span></a>&#46; Tambi&#233;n inhibe la activaci&#243;n&#44; la tolerancia y la funci&#243;n de las c&#233;lulas T&#46; Andriani et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">120</span></a> mostraron que los defectos en la funci&#243;n inmunitaria de los pacientes con sepsis est&#225;n asociados con una expresi&#243;n aumentada de PD-1 o PD-L1 y pueden restaurarse mediante el tratamiento con anticuerpos dirigidos contra PD-1 o PD-L1&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">9</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Conclusiones</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fisiopatolog&#237;a de la sepsis es compleja y tremendamente heterog&#233;nea&#46; Factores propios del microorganismo causal&#44; del foco de infecci&#243;n y del hu&#233;sped generan diferentes fenotipos con diferentes grados de activaci&#243;n de los sistemas de la inflamaci&#243;n&#44; la coagulaci&#243;n y el endotelio&#46; En los &#250;ltimos 40 a&#241;os se han producido enormes avances en el conocimiento de la fisiopatolog&#237;a de la sepsis&#44; y la endotoxina se ha reconocido como la mol&#233;cula principal que desencadena la respuesta inflamatoria en la sepsis causada por Gram-negativos&#46; Sin embargo&#44; todav&#237;a no existen tratamientos que modifiquen estos cambios fisiopatol&#243;gicos y se traduzcan en una mejora de la morbimortalidad de los pacientes s&#233;pticos&#46; Las alteraciones hemodin&#225;micas en la macrocirculaci&#243;n son esenciales durante el tratamiento de la sepsis a pie de cama&#46; Sin embargo&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os se ha puesto el foco en las alteraciones de la microcirculaci&#243;n y la resucitaci&#243;n con fluidos utilizando medios pr&#225;cticos&#44; como por ejemplo la ecograf&#237;a&#44; siempre tomando en cuenta objetivos basados en restaurar la p&#233;rdida de la &#8220;coherencia hemodin&#225;mica&#8221;&#46; La heterogeneidad de la sepsis hace necesaria una mejor selecci&#243;n de pacientes en futuros ensayos cl&#237;nicos&#44; con base en los diferentes fenotipos&#44; lo que probablemente facilitar&#225; el hallazgo de beneficios de estos esperados tratamientos&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">10</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Financiaci&#243;n</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No fue necesaria financiaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">11</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conflicto&#63;de&#63;intereses</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores no declaran conflictos de intereses en la realizaci&#243;n de este trabajo&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleLabel">12</span><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Nota al suplemento</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este art&#237;culo forma parte del suplemento &#171;Resucitaci&#243;n del paciente con sepsis y <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico&#187;&#44; que cuenta con el patrocinio de AOP HEALTH IBERIA&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Elemento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Car&#225;cter&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Lugar de s&#237;ntesis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Acciones m&#225;s importantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">IL&#8211;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Proinflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">C&#233;lulas mononucleares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Pir&#243;geno&#44; inductor de s&#237;ntesis de IL-1&#44; IL-6 y TNF&#46; Factor quimiot&#225;ctico de neutr&#243;filos&#44; monocitos y linfocitos&#46;Inductor de mediadores lip&#237;dicos&#44; estimula s&#237;ntesis de NO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">IL&#8211;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Antiinflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Linfocitos T colaboradores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Factor de crecimiento de c&#233;lulas T induce la proliferaci&#243;n de todos los tipos de subpoblaciones de linfocitos T y c&#233;lulas tipo B activas&#46; Estimula la s&#237;ntesis de interfer&#243;n gammae induce liberaci&#243;n de IL-1&#44; TNF&#945; y &#946;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">IL&#8211;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Antiinflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Linfocitos T colaboradores&#44; mastocitos y bas&#243;filos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Act&#250;a en el macr&#243;fago bloqueando la s&#237;ntesis de citocinas&#44; tiene actividad citot&#243;xica e inhibe la producci&#243;n de NO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Proinflamatoria y antiinflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Monocitos&#44; macr&#243;fagos&#44;c&#233;lulas endotelialesy fibroblastos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pir&#243;geno&#44; inductor de s&#237;ntesis de inmunoglobulinas&#44; diferenciaci&#243;n de linfocitos B&#44; activaci&#243;n de linfocitos T y modulaci&#243;n de hematopoyesis&#46; Se encarga de la s&#237;ntesis de prote&#237;nas de fase aguda en el h&#237;gado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL&#8211;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Proinflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Monocitos&#44; macr&#243;fagos&#44;c&#233;lulas endotelialesy fibroblastos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Factor quimiot&#225;ctico y activador de neutr&#243;filos&#46; Regula la producci&#243;n de prote&#237;nas de adhesi&#243;n y la formaci&#243;n de l&#237;pidos bioactivos que inducen la amplificaci&#243;n de la lesi&#243;n inflamatoria local y lesi&#243;n tisular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL&#8211;10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Antiinflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Linfocitos T&#44; linfocitos B&#44; monocitos y macr&#243;fagos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inhibe la s&#237;ntesis de citocinas&#44; radicales libres y NO&#44; la expresi&#243;n de MHC clase II&#44; la proliferaci&#243;n de linfocitos T colaboradores y la actividad procoagulante del factor tisular&#46; Estimula los linfocitos B&#44; el desarrollo de c&#233;lulas T citot&#243;xicas y la producci&#243;n de linfocitos y mastocitos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL&#8211;11&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Antiinflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#233;lulas del estroma de m&#233;dula &#243;sea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Factor de crecimiento hematopoy&#233;tico&#46; Inmunomodulaci&#243;n inhibiendo el NF-&#954;B y la s&#237;ntesis de IL-1&#44; IL-2&#44; interfer&#243;ny TNF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL&#8211;12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Proinflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Monocitos&#44; macr&#243;fagos y linfocitos B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Activaci&#243;n de linfocitos TH2&#44; estimula la producci&#243;ny citotoxicidad de los linfocitos T citot&#243;xicos y c&#233;lulas<span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span>&#46; Estimula la producci&#243;n de interfer&#243;n gamma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL&#8211;13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Antiinflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Linfocitos TH2 y TH1 y linfocitos T citot&#243;xicos CD 8&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Regulaci&#243;n de la funci&#243;n de monocitos y linfocitos B&#46; Modula la producci&#243;n de IL-1&#44; IL-8&#44; TNF&#44; prote&#237;na inflamatoria del macr&#243;fago tipo 1&#46; Interviene en la expresi&#243;n de mol&#233;culas de superficie en monocitos y macr&#243;fagos &#40;integrinas&#44; Ag MHC clase II&#44; receptor CD4 y FCY&#41; e inhibe NF-&#954;B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL&#8211;15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Proinflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">C&#233;lulas mononucleares&#44; c&#233;lulas epiteliales&#44; fibroblastos y c&#233;lulas endoteliales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estimula la proliferaci&#243;n de linfocitos T y c&#233;lulas mononucleares&#44; induce la generaci&#243;n de c&#233;lulas citol&#237;ticas e inhibe la apoptosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IL&#8211;18&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Proinflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Macr&#243;fagos&#44; monocitos&#44; linfocitos T y B y c&#233;lulas de Kupffer&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estimula la producci&#243;n de interfer&#243;n gamma&#44; activa linfocitos TH1 estimulando la producci&#243;n y la citotoxicidad de c&#233;lulas T citot&#243;xicas y c&#233;lulas <span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TNF&#945;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Proinflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Macr&#243;fagos&#44; monocitos&#44; linfocitos B y c&#233;lulas NT&#44; c&#233;lulas endoteliales&#44; miocitos y astrocitos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Produce fiebre&#44; anorexia y p&#233;rdida de peso&#46; Apoptosis&#44; citotoxicidad celular inespec&#237;fica&#44; estimula la respuesta proliferativa de los linfocitos T&#44; modula las respuestas de los linfocitos T y B&#44; aumenta la s&#237;ntesis de mol&#233;culasde adhesi&#243;n facilitando la adherencia de los linfocitos a las c&#233;lulas endoteliales&#44; aumenta la fagocitosis y la adherencia de los neutr&#243;filos a las c&#233;lulas endoteliales y su migraci&#243;n fuera de los vasos&#44; aumenta la agregaci&#243;n plaquetaria&#44;la coagulaci&#243;n por medio del aumento de la s&#237;ntesis y liberaci&#243;n del factor tisular&#44; aumenta la fibrinolisis mediante el aumento de la s&#237;ntesis de tPA&#44; estimula la s&#237;ntesis de IL-1&#44; IL-2 e IL-6&#44; ACTH y prostaglandinas&#46; Aumenta la glucogenolisis&#46; Estimula la angiog&#233;nesis&#44; la liberaci&#243;nde colagenasas y la multiplicaci&#243;n de fibroblastos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TNF&#946;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Proinflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Linfocitos T citot&#243;xicos activados CD8&#44; linfocitos Th 1 CD4&#44; linfocitos By astrocitos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Causa citolisis&#44; apoptosis&#44; necrosis de c&#233;lulas tumorales&#46; Induce la expresi&#243;n de Ag de histocompatibilidad clase I sobre la membrana de c&#233;lulas epiteliales y de mol&#233;culas de adhesi&#243;n sobre la membrana de linfocitos&#44; factor estimulador del crecimiento de linfocitos B activados&#44; activaci&#243;n de PMN y de osteoclastos&#44; actividad antiviral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Adrenomedulina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hormona p&#233;ptida de efectovasodilatador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Codificada por el gen<span class="elsevierStyleItalic">ADM&#46;</span> El ADMes un p&#233;ptido quese encuentra en todos los tejidos y en la circulaci&#243;n sist&#233;mica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Identificada inicialmente como un vasodilatador&#44; otros efectos del ADM son la estimulaci&#243;n del crecimiento de nuevos vasos sangu&#237;neos &#40;angiog&#233;nesis&#41; y el aumento de la tolerancia de las c&#233;lulas al estr&#233;s oxidativo y el da&#241;o hip&#243;xico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Bradicinina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Vasodilatador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La actividad del sistema calicre&#237;na-cinina produce bradicinina por desdoblamiento proteol&#237;tico de su precursor cinin&#243;geno&#44; cinin&#243;geno de elevado peso molecular &#40;CEPM&#41;&#44; mediante la enzima de la cininogenasa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La bradicinina causa vasodilataci&#243;n por medio de la secreci&#243;n de prostaciclinas&#44; &#243;xido n&#237;trico y el factor hiperpolarizante derivado del endotelio&#46; La bradicininaes un potente vasodilatador dependiente del endotelio que provoca la contracci&#243;n del m&#250;sculo liso no vascular&#44; aumenta la permeabilidad vascular y tambi&#233;n est&#225; relacionado conel mecanismo del dolor&#46; En ciertos aspectos act&#250;a de manera similar a la histamina y&#44; al igual que esta&#44; se secretaen las v&#233;nulas y no en las arteriolas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#211;xido n&#237;trico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Vasodilatador&#44; coagulopat&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Endotelio vascular&#46; Se sintetiza a partir del nitr&#243;geno de la guanidina terminal del amino&#225;cido L-arginina&#44; por la acci&#243;n de una NO sintetasa &#40;NOs&#41;&#44; produciendo NOy L-citrulina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">El NO&#44; al inhibir la adhesi&#243;n plaquetaria al endotelio vascular da&#241;ado&#44; contribuye a evitar el paso inicial que lleva a la activaci&#243;n y&#44; con ello&#44; la agregaci&#243;n o liberaci&#243;n plaquetaria&#46; Una producci&#243;n excesiva de NO causa la relajaci&#243;n de las arterias y una presi&#243;n sangu&#237;nea excesivamente baja&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Prostaglandinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Diversoen funci&#243;nde tipos de prostaglandinas prostaciclina I2 &#40;PGI2&#41;&#44;prostaglandinaE2 &#40;PGE2&#41; yprostaglandina F2&#945; &#40;PGF2&#945;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Se sintetizan a partir de los &#225;cidos grasos esenciales por la acci&#243;n de diferentes enzimas como ciclooxigenasas&#44; lipooxigenasas&#44; el citocromo P-450&#44; peroxidasas&#44; etc&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Las prostaglandinas tienen efecto en la resistencia vascular cortical renal&#44; produce un aumento del flujo sangu&#237;neo cortical renal&#44; el consiguiente aumento del volumen intracelular y disminuci&#243;n de la resistencia perif&#233;rica&#46;De esta manera&#44; junto con la hormona ADH y la aldosterona&#44; regulan v&#237;a hormonal la presi&#243;n arterial&#46; Intervienenen la respuesta inflamatoria&#58; vasodilataci&#243;n&#44; aumento de la permeabilidad de los tejidos que facilita el pasode los leucocitos&#44; antiagregante plaquetario&#44; est&#237;mulo de las terminaciones nerviosas del dolor&#44; etc&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Endotoxina o lipopolisac&#225;rido &#40;LPS&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Proinflamatorio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Diversos componentes de la pared de las bacterias Gram-positivas &#40;peptidoglucanos&#44; muramil-dip&#233;pticos&#44; &#225;cido lipoteicoico&#41;&#44; exotoxinas &#40;exotoxina A de <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas aeruginosa</span>&#44; TSST-1del s&#237;ndrome de <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> t&#243;xico estafiloc&#243;cico&#44; toxina eritrog&#233;nica del estreptococo grupo A&#41;&#44;y ant&#237;genos rickettsiales&#44; v&#237;ricos y f&#250;ngicos &#40;lipoarabinomanano&#41; pueden desencadenarla respuesta inflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">El inductor de la respuesta inflamatoria mejor conocido es la endotoxina o lipopolisac&#225;rido &#40;LPS&#41; de las bacterias Gram-negativas&#46; La administraci&#243;n de LPS en experimentaci&#243;n animal e individuos sanos reproduce la mayor parte de las alteraciones hemodin&#225;micas del <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> s&#233;ptico y la disfunci&#243;n multiorg&#225;nica&#46; En el sistemacardiovascular&#44; incrementa la frecuencia cardiaca y el &#237;ndice cardiaco y disminuye las resistencias vasculares sist&#233;micas hasta la hipotensi&#243;n&#46; A nivel microvascular&#44; la endotoxina activa la coagulaci&#243;n y los sistemas de contacto&#44;del complemento y fibrinol&#237;tico&#46; Act&#250;a en el endotelio inhibiendo la acci&#243;n de anticoagulantes end&#243;genos&#44; produciendo radicales libres e incrementando la producci&#243;n de NO&#46; Adem&#225;s&#44; activa los macr&#243;fagos induciendo la s&#237;ntesis de citocinas y los neutr&#243;filos causando lesi&#243;n endotelial mediante la producci&#243;n de aniones super&#243;xido y enzimas proteol&#237;ticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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