La encefalopatía hiperamonémica idiopática se caracteriza por una alteración del nivel de consciencia asociado a niveles elevados de amonio en sangre sin una causa identificable, que con frecuencia deriva en coma y asocia una alta mortalidad1.

El tratamiento combinado con gemcitabina y cisplatino es ampliamente utilizado en tumores sólidos avanzados, en particular en cáncer de vejiga, pulmón no microcítico, mesotelioma pleural y tumores de la vía biliar, entre ellos el colangiocarcinoma. Esta combinación ha demostrado eficacia en términos de respuesta tumoral y supervivencia, con un perfil de toxicidad generalmente predecible2. Las reacciones adversas más frecuentes incluyen mielosupresión, náuseas, vómitos y toxicidad renal o hematológica. Sin embargo, la encefalopatía hiperamonémica no se contempla entre sus efectos adversos comunes, lo que puede retrasar su diagnóstico3.

Presentamos el caso de un paciente con colangiocarcinoma en tratamiento con gemcitabina (995mg) y cisplatino (30mg), que desarrolló un cuadro de encefalopatía hiperamonémica severa 14 días después del tercer ciclo de quimioterapia. Acudió a consulta de Oncología por desorientación, lenguaje incoherente y progresiva alteración del nivel de conciencia. En las horas posteriores el paciente evolucionó a situación de coma. La analítica reveló una amonemia de 240μmol/l (VN <75), con función hepática, renal y electrolítica dentro de la normalidad. Se descartaron causas infecciosas mediante cultivos y serologías, estructurales mediante pruebas de neuroimagen y metabólicas alternativas. El paciente fue ingresado en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), donde precisó intubación orotraqueal y ventilación mecánica por alteración grave del nivel de consciencia. Se instauró tratamiento con lactulosa por sonda nasogástrica, rifaximina y soporte intensivo. La evolución fue favorable, con mejoría neurológica progresiva paralela al descenso de los niveles de amonio, que se normalizaron al tercer día. No se identificaron fármacos o suplementos hepatotóxicos concomitantes. En ausencia de otras causas, se consideró como diagnóstico más probable una encefalopatía hiperamonémica secundaria al tratamiento con gemcitabina o cisplatino. La evolución favorable, sin otra causa demostrable, apoyó esta hipótesis.

Si bien es una entidad rara, la asociación entre hiperamonemia y tratamiento con gemcitabina ya ha sido documentada en la literatura médica reciente. Verker et al. describen un caso similar en 2022 en un paciente con colangiocarcinoma tratado con el mismo esquema, donde plantearon como hipótesis una toxicidad mitocondrial con disfunción del ciclo de la urea4. Asimismo, Peng et al. (2024) reportan un caso de encefalopatía hiperamonémica tras gemcitabina, en ausencia de hepatopatía. En ambos casos, al igual que en el nuestro, el cisplatino podría tener un papel coadyuvante, ya que su toxicidad renal subclínica puede dificultar la excreción de amonio o potenciar los efectos neurometabólicos de la gemcitabina5. Además, se ha propuesto que el cisplatino puede alterar el microbiota intestinal y aumentar la producción bacteriana de amonio, favoreciendo la disbiosis intestinal como posible vía contributiva6. Aunque el papel individual de cada fármaco no está claramente establecido, la recurrencia del cuadro en contextos similares sugiere un efecto sinérgico7. Ogata et al. (2017) publicaron un caso con oxaliplatino y gemcitabina, lo que refuerza la hipótesis de toxicidad cruzada entre agentes alquilantes y antimetabolitos8. En la tabla 1 se recogen los datos de los casos publicados en la literatura que relacionan el tratamiento con gemcitabina-cisplatino y la encefalopatía hiperamonémica idiopática. Estos hallazgos, aunque infrecuentes, apuntan a una entidad posiblemente infradiagnosticada.

En pacientes oncológicos, el deterioro del nivel de conciencia se atribuye con frecuencia a progresión tumoral, infección, fármacos psicótropos o alteraciones iónicas. Este caso destaca la necesidad de tener un alto índice de sospecha ante alteraciones del nivel de conciencia en pacientes oncológicos, incluso en ausencia de factores de riesgo hepáticos.

La evidencia existente en nuestro entorno sobre el perfil clínico de los pacientes ingresados en UCI, su situación inicial, evolución intrahospitalaria y desenlaces como la mortalidad es aún escasa9. Destaca el trabajo de Olaechea et al. llevado a cabo a través del registro ONCOENVIN, que muestra que el coma es la complicación de la neoplasia que motiva el ingreso en UCI en el 4,5% de los pacientes10. Por tanto, parece razonable considerar la monitorización de niveles de amonio en pacientes que desarrollen síntomas neurológicos tras tratamiento con gemcitabina y cisplatino, y es aconsejable reevaluar la continuación del tratamiento si se confirma esta toxicidad. Es fundamental recordar que el pronóstico de los pacientes oncológicos críticos ha mejorado notablemente en la última década, gracias a la integración de equipos multidisciplinares, la optimización del soporte de órganos y la identificación precoz de complicaciones11.

Futuros estudios deberían evaluar la prevalencia real de esta complicación y los posibles factores predisponentes. Mientras tanto, la difusión de estos casos puede ayudar a generar conciencia sobre una toxicidad potencialmente reversible, pero aún infradiagnosticada.