El fragmento carboxiterminal de la ubiquitin-hidrolasa L1 (UCH-L1) es una proteína neuronal de 26kDa expresada principalmente en neuronas y células neuroendocrinas. UCH-L1 es importante no solo para la estabilidad neuroaxonal sino también para los procesos de reparación después de una lesión cerebral. Específicamente, está involucrada en el proceso de ubiquitinación de proteínas destinadas a la degradación por la vía del proteosoma5. Juega por lo tanto un importante papel en la eliminación de proteínas oxidadas o mal plegadas en condiciones tanto normales como patológicas. La UCH-L1 se evalúa más comúnmente en la enfermedad traumática cerebral (TBI), donde su uso ha sido permitido por la FDA como indicador de buen pronóstico para evitar estudios de TC innecesarios tras un TCE (traumatismo craneoencefálico) no grave6.

El uso de UCH-L1 en los pacientes recuperados de una PCR ha sido evaluado en 2 estudios que se realizaron usando la misma cohorte de pacientes del estudio TTM7,8. Se demostró que la UCH-L1 predice resultados neurológicos después de una PCR con buena precisión (ROC de entre 0,85 y 0,87), siendo significativamente mejor que NSE a las 24 y 48h. La precisión de la estimación pronóstica se mejoró aún más con la adición de la proteína fibrilar ácida de la glía (GFAP) (ROC entre 0,90 y 0,91). A las 72h, ambas UCH-L1 y NSE se comportaron de forma similar, lo cual se explica por la vida media corta informada de UCH-L1 (<12h) en comparación con la NSE. Se requieren más estudios independientes para definir rangos de referencia normales, así como para la determinación del valor pronóstico junto con otros biomarcadores de pronóstico neurológico tras la PCR. Además, la expresión no específica de la UCH-L1 del páncreas y el riñón puede suponer un factor de confusión para su uso tras la PCR9.

De estos estudios relacionados se concluye que la especificidad decrece con el tiempo, sobre todo a partir de las 48h, donde su exactitud es inferior a la NSE. La elevada especificidad sugiere que UCH-L1 puede tener un papel en el desafío de afinar en el pronóstico neurológico tras la PCR, especialmente en las primeras 24-48h del evento9.

La GFAP es un componente estructural de los filamentos intermedios en el citoesqueleto del astrocito, considerado un marcador específico del daño cerebral. La síntesis de GFAP se encuentra sobre-regulada tras una lesión isquémica. Se cree que esta proteína forma parte mecanismos neuroprotectores, pudiendo también conducir a fenómenos de cicatrización glial10. La determinación de GFAP en sangre es capaz de predecir el resultado neurológico después de un TCE. Asimismo, se han objetivado niveles elevados después de una PCR, hemorragia intracerebral e ictus isquémico10,11.

En el campo de la encefalopatía post-PCR, la GFAP ha sido investigada solo en 3 estudios8,11,12. La precisión del GFAP para predecir el pronóstico neurológico parece ser mejor a las 48 y 72h después del evento en comparación con puntos temporales anteriores, con valores de curva ROC entre 0,65 y 0,89. El estudio más grande publicado, que fue realizado en la cohorte del ensayo TTM8 se informó un umbral de 2.952pg/ml con un 0% de tasa de falsos positivos para predecir mal pronóstico neurológico tras 48h de la PCR, con la contrapartida de una sensibilidad por lo general baja. Los límites considerados en los 2 estudios restantes fueron mucho más bajos (300 y 80pg/ml) pero entrañan diferencias metodológicas importantes con respecto al estudio derivado de la cohorte TTM. En síntesis, las conclusiones de los pocos estudios publicados son escasamente comparables por las diferencias metodológicas del análisis de los datos, así como por la variabilidad de los resultados obtenidos. En el estudio de Helwig et al.12, tanto la NSE como la GFAP presentaron unos resultados de precisión muy modestos a las 48h y la NSE presentó mejores datos de sensibilidad. Sin embargo, en el estudio de Ebner et al.8, la GFAP obtuvo mayor especificidad para la predicción de un resultado neurológico adverso en cada uno de los puntos temporales de medición (24, 48 y 72h) a costa de una menor sensibilidad. La curva ROC fue claramente superior si se analizaban conjuntamente los resultados de la GFAP junto con la UCH-L1. En el estudio de Arctadeius et al.17 se observó además que, en los pacientes con mal pronóstico neurológico, las concentraciones elevadas de GFAP a las 12h de la PCR tuvo un poder predictivo similar a la NSE obtenidas a las 48h lo que puede ser interpretado como una ventaja para usar la GFAP como marcador precoz comparado con la NSE17. La adición de NFL a GFAP mejoró la exactitud predictiva a las 12 y las 48h tras PCR-EH, no así al ingreso o tras PCR-IH. Los puntos de corte evaluados para mal pronóstico neurológico fueron 1.626pg/ml a las 12h para una tasa de falsos positivos <2% mostrando una sensibilidad de 0,34.

Según los datos analizados en los estudios evaluados, GFAP puede usarse de forma precoz para identificar los pacientes con mayor probabilidad de resultado neurológico adverso (12 y 24h) atendiendo a sus valores de especificidad comparativamente con NSE. Además, la adición de la determinación de NfL mejora la exactitud global a las 12 y 48h en PCR-EH.

Tau es una molécula que estabiliza los microtúbulos dentro de los procesos neuroaxonales. Está localizada principalmente en la materia blanca del SNC. Los procesos isquémicos causan la fosforilación de la proteína tau causando su separación de los microtúbulos. Las proteínas tau hiperfosforiladas se agregan en conglomerados insolubles interrumpiendo la transmisión de señales electroquímicas a lo largo del axón13. Se ha demostrado que la concentración sérica de la proteína tau se eleva tras un ictus isquémico y tras una PCR14,15. La determinación de la concentración de la proteína tau requiere análisis de alta sensibilidad mediante inmunoanálisis, disponible únicamente en laboratorios especializados.

Hasta el momento 3 estudios han analizado el poder predictivo de la proteína tau. El estudio de Mattsson et al., usando la cohorte TTM, demostró la eficacia predictiva para un mal resultado neurológico tras PCR especialmente en determinaciones tardías (48 y 72h) con un área bajo la curva ROC de 0,90 y 0,91, respectivamente, siendo la exactitud comparativamente mayor con respecto a la NSE16. Dos estudios piloto informaron de una liberación bimodal de proteína tau, de manera que el pico tardío fue significativamente menor en los pacientes con buen resultado neurológico. Esto se explica por la relativamente corta semivida de eliminación de alrededor de 10h, por lo que las concentraciones elevadas de forma tardía reflejan daño neuronal persistente (second hit)4,14,17. Los resultados del estudio de Arctadeius et al.17 demostraron concentraciones significativamente elevadas en los pacientes con mal pronóstico a partir de las 12h en PCR-EH, y en todos los puntos temporales en PCR-IH (parada cardiorrespiratoria intrahospitalaria). En todos los pacientes, al margen del resultado neurológico, las concentraciones de la proteína tau siguieron un patrón bimodal; en aquellos pacientes con mal resultado neurológico se observó una re-elevación tardía a partir de las 48h. La capacidad predictiva fue mayor a las 48h tras la PCR-EH con un área bajo la curva ROC de 0,93. A las 48h, valores por encima de 35,5pg/ml mostraron una tasa de falsos positivos <2% con una sensibilidad de 0,8617. Al comparar con la NSE, tau obtuvo unos valores predictivos similares a las 48h.

De estos resultados se desprende que la utilidad de la determinación de la proteína tau radica en identificar los pacientes con mal pronóstico neurológico de forma tardía a las 72h, con mayor exactitud que la NSE. Además, debido a la cinética bimodal de la liberación de tau, aquellos pacientes que presentan una segunda elevación tardía a las 48h presentan un peor resultado neurológico con lo que identifica a los pacientes con mal pronóstico. Como resultado adicional17, el valor predictivo de tau fue superior a las 12h si se añadía la medición de GFAP.

Los neurofilamentos (ligero, medio, pesado y la beta-internexina) son proteínas estructurales expresadas en las neuronas de forma exclusiva, predominantemente los axones mielinizados de la sustancia blanca. Su función exacta es desconocida actualmente, aunque se teoriza que se trata de un componente esencial en el desarrollo axonal y la conducción del impulso nervioso. Los procesos patológicos producen una liberación de este componente estructural al fluido extracelular, al líquido cefalorraquídeo y a la sangre periférica. El neurofilamento ligero también puede detectarse en los fluidos en individuos sanos, liberados de una manera regular y dependiente de la edad y doblando su concentración normal en sujetos de 70 años18.

Con el objetivo de estandarizar las medidas entre distintos países, estudios y centros existe consenso en que la determinación de los niveles de NfL mediante técnicas ultrasensibles y automatizadas de inmunoanálisis ofrecen una cuantificación de alta exactitud. Así, los puntos de corte pueden ser transferibles e interpretables homogéneamente entre unos estudios y centros. NfL presenta varias ventajas clave como biomarcador, ya que no está sujeta a factores de confusión importantes y no se afecta por variables preanalíticas o hemólisis.

En el entorno de la lesión hipóxico-isquémica cerebral se ha observado una elevación muy importante de la concentración del Nfl, sugiriendo un posible papel pronóstico en este contexto clínico. Dicha posibilidad se ha evaluado en 2 estudios recientemente publicados. En el estudio COMACARE se observó que en los pacientes recuperados de una PCR que presentaban mal pronóstico neurológico, la mediana de la concentración de NfL en plasma >2.300pg/ml, mientras que en aquellos pacientes con buen resultado neurológico fue <20pg/ml3. De tal forma, el NfL predijo el pronóstico neurológico en PCR-EH con un área bajo la curva ROC de 0,98 a las 24h del evento. Estos resultados son congruentes con los publicados por Moseby-Knappe et al., a raíz de la cohorte del ensayo TTM, reportando una exactitud predictiva superior con respecto a otros biomarcadores como tau y NSE en la ventana de las 24h4. En el estudio de Ryan y Hoiland la concentración de NfL presentó un área bajo la curva de análisis ROC mayor que el resto de los marcadores a las 48h para predecir el pronóstico neurológico. Como contrapartida se ha observado una elevación de NfL por encima de los puntos de corte hasta en un tercio de los pacientes con buen resultado neurológico, constatando por tanto una especificidad bastante modesta19. En el estudio más reciente de Arctaedius et al., se observó que NfL fue superior a tau a las 12h para predecir el mal pronóstico, y la adición de la determinación de NfL a los valores de tau mejoró la exactitud predictiva en todos los puntos temporales17.

En suma, estos datos sugieren que la interpretación de los valores normales de NfL pueden, de forma precoz (12-24h), descartar el mal pronóstico neurológico y ser tenidos en cuenta de cara a continuar los cuidados en espera de una recuperación neurológica, más que identificar a los pacientes con mal pronóstico9.

En la tabla 1 se sintetizan las conclusiones de los estudios más relevantes que analizaron los diferentes biomarcadores, así como los puntos de corte y otros datos estadísticos derivados de los principales estudios que han sido analizados para el presente trabajo.