La arginina-vasopresina (VP) es una hormona vasopresora no catecolaminérgica liberada por la hipófisis posterior en respuesta a la hipotensión y la hipernatremia. Posee una semivida inferior a diez minutos. Estimula una familia de receptores: V1a, V1b, V2, oxitocina (vasodilatador) y receptores purinérgicos (de importancia limitada en sepsis). La VP induce síntesis de NO, lo que paradójicamente puede limitar la vasoconstricción, al tiempo que preserva la perfusión renal y también puede inducir cierto grado de depresión cardiaca. La vasoconstricción inducida por la activación del receptor V1a ocurre a nivel del músculo liso vascular y es independiente de la acción de catecolaminas, lo que explicaría por qué la VP complementa a la NA en situaciones de shock refractario. Por otra parte, en ciertas situaciones de SS se ha observado una deficiencia de VP con relación a un agotamiento de las reservas de la hormona y a una síntesis y liberación inadecuadas a nivel del eje hipotalámico-hipofisario22. En varios ECAs la infusión de dosis bajas de VP (0,01 a 0,04 U/min), aumentó la PAM y disminuyó las necesidades de NA23,24. En el estudio VASST25 778 pacientes con SS y recibiendo al menos 5 μg/min de NA fueron aleatorizados para recibir VP (0,01 a 0,03 U/min) o escalar NA. En general, no se observaron diferencias en la mortalidad a los 28 o 90 días. La tasa de eventos adversos graves también fue similar. Pero en el subgrupo de pacientes con SS menos grave (aquellos con dosis de NA < 15 μg/min), si se observó una mayor supervivencia en el brazo de VP (26,5 vs. 35,7%, p = 0,05). Más recientemente, en el estudio VANISH26 sobre 409 pacientes con SS se comparó el efecto de VP vs. NA ± hidrocortisona. Aunque no hubo diferencias significativas de mortalidad entre ambos grupos (30,9 vs. 27,5%) se observó que el uso de VP redujo el riesgo de necesidad de técnicas de reemplazo renal OR 0,40 [IC 95%, 0,20-0,73]. Ambos estudios demostraron un efecto ahorrador de catecolaminas; por tanto, el uso temprano de VP en combinación con NA puede ayudar a reducir la carga adrenérgica asociada a los agentes vasoactivos tradicionales. En un reciente metanálisis de 4 ECAs27 comparando VP con otros vasopresores, VP redujo el requerimiento de terapia de reemplazo renal (RR 0.86, IC 95% 0.74-0.99).

El fármaco fue aprobado en 2021 por la Agencia Europea del Medicamento para su uso en el shock séptico refractario a catecolaminas en adultos. Las últimas recomendaciones de la SSC6 sugieren añadir VP en lugar de escalar NA por encima de 0,25-0,5 μg/kg/min cuando no se logra alcanzar una PAM ≥ 65 mmHg (recomendación débil, moderada calidad de evidencia).

La terlipresina (TP) es un análogo sintético de VP que peptidasas endoteliales transforman en lisina-vasopresina, con una vida media más larga y una mayor selectividad V1. Disponible para su uso en Europa, Australia, Nueva Zelanda e India, pero no así en E.E. U.U. En 2005, Albanèse et al.28 aleatorizaron a un grupo de pacientes con SS sin compromiso miocárdico a recibir NA o un bolo de 1 mg de TP. Aunque ambos fármacos aumentaron la PAM, el grupo de TP presentó menor frecuencia cardiaca, menor IC y disminución del transporte y consumo de oxígeno. Posteriormente el ensayo DOBUPRESS29 demostró que la infusión concomitante de inotrópicos podría contrarrestar estos efectos cardiacos adversos de TP administrando dosis medias de 20 μg/kg/min de dobutamina para revertir la disminución de SvO2, lo que cuestionaba el beneficio de la terapia. Un ECA realizado en 2019 entre 617 pacientes con diagnóstico de SS en 21 UCIs de China30 comparó la administración de NA vs. TP en infusión continua. No hubo diferencias significativas de mortalidad a 28 días, ni en el número de días sin vasopresores. Sin embargo, se observó una mayor tasa de efectos adversos grave (isquemia digital y diarreas) en el grupo de TP (30 vs. 12%; p < 0,001). Un metaanálisis reciente31 evaluó en 9 ECAs el uso de TP y catecolaminas en pacientes adultos con SS. Aunque no se observaron diferencias en la mortalidad global entre grupos, en el subgrupo de pacientes < 60 años la tasa de mortalidad fue menor en el grupo de TP que en el grupo de catecolaminas (RR, 0,66; p = 0,002), en cambio la tasa de isquemia periférica fue mucho mayor en el grupo de TP (OR, 8,65 p = 0,02). Las guías 2021 de la SSC establecen una recomendación débil contra el uso de TP en SS6.

Selepresina (SP) es un agonista V1a puro. En modelos de peritonitis y neumonía se observó que disminuía el aumento de la permeabilidad vascular y favorece la disminución del edema pulmonar mejor que VP al carecer de los efectos hormonales de esta32,33. En 2 ECA fase-2 en pacientes sépticos, SP disminuyó el balance neto de líquidos y algunos marcadores tempranos de lesión orgánica34. Sin embargo, en un reciente ECA pivotal fase 2 B/3 (SEPSIS-ACT) se comparó la administración de SP con placebo en una cohorte de 607 pacientes con diagnóstico de SS y tratamiento con NAD (5 μg/min). No se observaron diferencias entre ambos grupos en el número de días libres de ventilador o de vasopresores ni hubo diferencias relevantes en otras variables clínicas ni en la tasa de eventos adversos, por lo que el estudio fue interrumpido por futilidad35. Actualmente el fármaco no está disponible comercialmente y no se recomienda su uso en el SS.

La FE es un agonista α1 puro que se usa habitualmente en situaciones de hipotensión profunda transitoria. Puede causar bradicardia reflejada mediada por barorreceptores e isquemia esplácnica. Parece ser además menos efectiva que la NA en base a un estudio realizado a raíz del desabastecimiento de NA que sufrió E.E. U.U. en 201136. La FE fue el vasopresor más utilizado en aquel periodo y su uso se asoció a una mayor mortalidad que la observada con NA. Un reciente estudio retrospectivo multicéntrico que analizó el efecto de la administración de bolus de FE en pacientes con SS en tratamiento con NA observó mayor estabilidad hemodinámica temprana, pero no sostenida, en el grupo de FE a costa de una mayor tasa de mortalidad intra UCI37. Estos hallazgos van en contra de la utilización del fármaco en el contexto de sepsis6.

La ATII es una hormona natural con propiedades endocrinas, autocrinas, efectos paracrinos e intracrinos recientemente aprobada por la FDA para el tratamiento del SS. Tiene efecto vasoconstrictor directo tanto a nivel arterial como venoso. Posee una vida media de alrededor de 30 segundos en la circulación, pero puede permanecer 15-30 minutos en los tejidos. El ATHOS-338 aleatorizó 344 pacientes con shock refractario a catecolaminas (siendo el 90% de pacientes sépticos) a tratamiento con NAD (0,2 μg/kg/min o equivalente), a recibir ATII o placebo. El objetivo principal del estudio, alcanzar un aumento de la PAM basal ≥ 10 mmHg o elevar la PAM por encima de 75 mmHg, se logró en el 69,9% de pacientes de ATII y en el 23,4% del grupo de placebo (p < 0,001) sin diferencias significativas en efectos secundarios graves. Recientemente, en un interesante trabajo por Bellomo et al.39 se observa como los niveles de renina sérica están marcadamente elevados en el shock vasodilatador y puede identificar a pacientes en quienes el tratamiento con ATII puede resultar más beneficioso. Actualmente la ATII no debe considerarse como agente de primera línea, pero habiendo demostrado su seguridad y eficacia fisiológica, puede tener un papel en el futuro como vasopresor coadyuvante.

El azul de metileno es un bloqueador del GMPc, inhibe la guanilato ciclasa y por tanto la relajación del músculo liso mediada por NO. Puede disminuir la fuga vascular pulmonar, aumenta la PAM y disminuye las necesidades de NA en el shock refractario tras circulación extracorpórea y en el SS. La mayoría de los estudios disponibles son observacionales y de escaso tamaño muestral en los que el tratamiento se inició muy tarde en el curso del shock. No existen ensayos clínicos con este fármaco, lo que limita su uso en el SS40.

La dobutamina es usada clínicamente como una mezcla racémica constituida por dos isómeros (+) y (-). La dobutamina se comporta principalmente como un inotropo con relación al incremento de la actividad cardiaca α1, produciendo menos taquicardia que otras drogas adrenérgicas41.

En el tratamiento del SS se recomienda dobutamina para incrementar el gasto cardiaco (GC) y el transporte de O2, con el objetivo final de mejorar la hipoperfusión6. Sin embargo, existe cierto grado de controversia a este respecto. Estudios experimentales han mostrado efectos beneficiosos sobre la hemodinámica sistémica, la perfusión hepática y esplénica42–44. Un estudio mostró que, en el SS, la dobutamina producía un incremento en el transporte de oxígeno junto con mejoría de la acidosis intramucosa e hiperlactatemia45. No obstante, algunos datos sugieren que estos efectos podrían no ser predecibles, particularmente cuando se utiliza la dobutamina a dosis > 10 μg/kg/min, donde la respuesta inotrópica a la infusión de la misma podría estar atenuada, con un efecto cronotrópico conservado a lo que se añade un descenso de las RVS, traduciéndose en incremento de la FC sin aumento del volumen sistólico (VS)46.

Curiosamente los efectos favorables de bajas dosis de dobutamina sobre la microcirculación parecen estar disociados de sus efectos macro-hemodinámicos, este fenómeno ha sido descrito en varios estudios observacionales47,48. Ningún ensayo clínico ha comparado directamente los efectos de la dobutamina frente a placebo, no obstante, esta se ha incorporado a varios protocolos de reanimación cuantitativa como pieza fundamental de dicha estrategia, sin lograr demostrar un beneficio clínico49–52.

Un ECA multicéntrico comparó la combinación de dobutamina + NA frente a AD a en 330 pacientes con SS. No hubo diferencias significativas de mortalidad a 28 días, ni en las necesidades de vasopresores, ni en los efectos adversos entre los grupos53. Un metaanálisis reciente que incluyó 43 ECAs, demostró que la combinación de NA y dobutamina se asoció a una reducción de la mortalidad a día 28 en pacientes con SS y bajo GC54. La evidencia científica actual, aparentemente soporta el empleo de dobutamina en pacientes con SS.

Las últimas guías publicadas de la SSC6 sugieren añadir dobutamina, para aquellos pacientes con disfunción cardiaca e hipoperfusión persistente (recomendación débil, baja calidad de evidencia).

Levosimendán tiene un perfil farmacodinámico que combina efectos inotrópicos y vasodilatadores. En modelos experimentales de sepsis, levosimendán resultó comparable a dobutamina o milrinona en producir una mejoría de la función sistólica, pero mejoró la función diastólica en mayor medida55. El estudio Levosimendan for the Prevention of Acute Organ Dysfunction in Sepsis (LeoPARDS)56, un gran ECA multicéntrico, evaluó el efecto de levosimendán sobre la disfunción orgánica a día 28 en pacientes adultos con SS, pero no pudo mostrar una reducción de dicha disfunción o de la mortalidad cuando se añadió al tratamiento estándar. Además, los pacientes asignados a recibir levosimendán requirieron más NA, tuvieron menor probabilidad de destete exitoso de ventilación mecánica y mayor riesgo de fibrilación auricular. En un análisis de subgrupos de dicho ensayo Antcliffe et al.57 utilizaron los biomarcadores Troponina I, NTproBNP y otros cinco mediadores inflamatorios para identificar a los pacientes con lesión o disfunción miocárdica, respectivamente. Estos autores no observaron ningún beneficio del uso de levosimendán en ninguno de los subgrupos. Un metaanálisis reciente que incluyó 10 estudios y 1.036 pacientes con sepsis y SS58 demostró la ausencia de beneficio del levosimendán sobre la mortalidad (OR 0,89; p = 0,39). No se encontró además ningún beneficio significativo sobre la mortalidad cuando se comparaba el uso de levosimendán con el de dobutamina en pacientes con disfunción cardiaca demostrada. Podemos afirmar que actualmente no existen ventajas de este agente en el tratamiento del paciente con SS.