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se detect&#243; tumor en <span class="elsevierStyleItalic">cavum</span>&#46; Ingresa en la unidad de cuidados intensivos pedi&#225;tricos &#40;UCIP&#41;&#44; tras ex&#233;resis de dicho proceso tumoral&#46; En la exploraci&#243;n destaca esplenomegalia masiva&#44; con hepatomegalia de 2 traveses y adenopat&#237;as laterocervicales&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Exploraciones complementarias normales&#44; excepto pancitopenia y reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;PCR&#41; a VEB positiva &#40;15&#46;000 copias&#47;ml&#41;&#46; La tomograf&#237;a computarizada &#40;TC&#41; toracoabdominal muestra adenopat&#237;as laterocervicales&#44; hiliares y mesent&#233;ricas con hepatomegalia de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm y una esplenomegalia de 26<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A su ingreso en la UCIP presenta <span class="elsevierStyleItalic">shock</span> hemorr&#225;gico secundario a sangrado de <span class="elsevierStyleItalic">cavum</span>&#46; Desarrolla un cuadro de distr&#233;s respiratorio agudo &#40;SDRA&#41;&#44; que requiere ventilaci&#243;n mec&#225;nica de alta frecuencia&#44; as&#237; como una insuficiencia renal aguda&#44; que precisa de depuraci&#243;n extrarrenal&#46; La esplenomegalia aumenta de tama&#241;o progresivamente&#44; y origina un s&#237;ndrome compartimental intraabdominal&#46; Se procede a embolizaci&#243;n espl&#233;nica y posterior esplenectom&#237;a &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#44; con recuperaci&#243;n progresiva del fallo multiorg&#225;nico&#46; Al tercer d&#237;a&#44; inicia cuadro de fiebre persistente&#44; con una elevaci&#243;n de la carga viral en plasma de VEB hasta 750&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>copias&#47;ml&#44; ferritina de hasta 46&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;l&#44; fibrin&#243;geno m&#237;nimo de 1&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;l&#44; LDH m&#225;xima de 6&#46;600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;l y triglic&#233;ridos m&#225;ximos de 1&#46;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#44; con actividad citot&#243;xica <span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span> &#40;NK&#41; disminuida&#44; compatibles con SH&#46; Simult&#225;neamente&#44; las biopsias realizadas de <span class="elsevierStyleItalic">cavum</span> y de una adenopat&#237;a laterocervical&#44; permiten el diagn&#243;stico de s&#237;ndrome linfoproliferativo T asociado a VEB de la infancia&#46; El estudio de extensi&#243;n demuestra infiltraci&#243;n medular por linfocitos T CD8&#46; Se inicia tratamiento quimioter&#225;pico con ganciclovir &#40;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41;&#44; rituximab &#40;375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;dosis&#41; y gammaglobulinas inespec&#237;ficas &#40;0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;kg&#47;dosis&#41; para el VEB&#44; as&#237; como tratamiento del SH seg&#250;n protocolo <span class="elsevierStyleItalic">Hemophagocytic Lymphohistiocytosis</span> &#40;HLH&#41;-2004 con dexametasona &#40;10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;d&#237;a&#41;&#44; etop&#243;sido &#40;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;dosis&#41; y ciclosporina A &#40;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41;&#46; Tras la falta de remisi&#243;n&#44; se inicia infusi&#243;n de globulina antitimoc&#237;tica &#40;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41; y&#44; posteriormente&#44; 5 sesiones de plasmaf&#233;resis&#44; hasta conseguir buena respuesta cl&#237;nico-anal&#237;tica&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se completa el estudio de formas de inmunodeficiencia asociadas a VEB-HLH y linfoproliferaci&#243;n &#40;fenotipado linfocitario T&#44; poblaci&#243;n NKT&#44; expresi&#243;n CD27&#44; inmunoglobulinas&#44; estudio degranulaci&#243;n y expresi&#243;n de perforinas&#44; estudio gen ITK&#44; que resultan normales&#59; solo se puede objetivar la citotoxicidad NK disminuida en fase aguda del SH&#41;&#46; Tras 3 meses de iniciado el cuadro&#44; y dada la no resoluci&#243;n del mismo&#44; a pesar del correcto tratamiento&#44; se procede al trasplante de progenitores hematopoy&#233;ticos &#40;TPH&#41; de donante emparentado&#44; que transcurre sin incidencias&#44; con normalizaci&#243;n cl&#237;nica posterior&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Caso 2</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El segundo caso corresponde a un ni&#241;o de 10 a&#241;os&#44; que consulta a urgencias por un cuadro de un mes de evoluci&#243;n de fiebre&#44; somnolencia&#44; distensi&#243;n abdominal y p&#233;rdida de peso no cuantificada&#46; En la exploraci&#243;n f&#237;sica destaca importante hepatoesplenomegalia&#44; y en la anal&#237;tica se detecta pancitopenia&#44; hiponatremia y disfunci&#243;n hep&#225;tica&#46; Ant&#237;geno paludismo negativo y punci&#243;n lumbar normal&#46; Se solicita TC abdominal&#44; donde se observa hepatoesplenomegalia de gran tama&#241;o&#44; con n&#243;dulos en su interior &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41; y TC cerebral normal&#46; Se realiza aspirado de m&#233;dula &#243;sea en el que no se observan blastos&#44; pero s&#237; im&#225;genes de hemofagocitosis&#46; Anal&#237;tica sangu&#237;nea con ferritina elevada &#40;33&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;l&#41;&#44; LDH de 10&#46;300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;l&#44; triglic&#233;ridos de 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#44; fibrin&#243;geno de 1&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;l y carga viral para VEB superior a 2&#46;600&#46;000 copias&#47;ml&#44; por lo que se orienta como SH secundario a infecci&#243;n por VEB&#46; Se inicia tratamiento con ganciclovir intravenoso &#40;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41;&#44; gammaglobulinas inespec&#237;ficas &#40;0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;kg&#47;dosis&#41; y tratamiento para el SH con etop&#243;sido &#40;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;dosis&#41;&#44; ciclosporina &#40;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41; y dexametasona &#40;10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;d&#237;a&#41;&#44; previa realizaci&#243;n de biopsia hep&#225;tica&#46; La muestra es diagn&#243;stica de s&#237;ndrome linfoproliferativo T&#47;NK&#46; Se completa el estudio de formas de inmunodeficiencia asociadas a VEB-HLH en el var&#243;n que&#44; adem&#225;s de las descritas anteriormente para el caso 1&#44; incluyen el estudio gen&#233;tico de los genes SH2D1A y BIRC4&#44; que resultaron normales&#46; El paciente presenta una evoluci&#243;n cl&#237;nica y anal&#237;tica inicial satisfactoria&#46; A los 20 d&#237;as se detecta una reactivaci&#243;n del SH&#44; hepatoesplenomegalia masiva&#44; reaparici&#243;n de fiebre y elevaci&#243;n del n&#250;mero de copias de VEB&#46; Se intensifica el tratamiento con rituximab &#40;350<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;dosis&#41;&#44; plasmaf&#233;resis&#44; foscarnet &#40;180<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41; y tratamiento quimioter&#225;pico para el s&#237;ndrome linfoproliferativo&#46; El paciente presenta una hemorragia pulmonar grave que requiere intubaci&#243;n&#44; f&#225;rmacos vasoactivos&#44; y que se atribuye a la activaci&#243;n del SH&#46; Los par&#225;metros de hemofagocitosis y la carga viral del VEB siguieron aumentando &#40;ferritina m&#225;xima 707&#46;300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;l&#44; LDH 12&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;l&#44; triglic&#233;ridos 426<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#44; carga viral m&#225;xima de 5&#46;000&#46;000 copias&#47;ml&#41;&#44; a pesar de la gammaglobulina antitimoc&#237;tica &#40;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;dosis&#41; y una dosis de tocilizumab &#40;210<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;dosis&#41;&#46; Evoluciona hacia un SDRA refractario a todas las estrategias de ventilaci&#243;n&#44; siendo <span class="elsevierStyleItalic">exitus</span> 2 meses despu&#233;s de su ingreso en la UCIP&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El SH se caracteriza por una proliferaci&#243;n histioc&#237;tica benigna&#44; generalizada con hemofagocitosis en bazo&#44; m&#233;dula &#243;sea&#44; ganglios linf&#225;ticos e h&#237;gado&#46; Se cree que es el resultado de un desequilibrio inmunol&#243;gico generado por una hiperreactividad de los linfocitos T&#44; que condiciona un estado de hipercitoquinemia que lleva a una activaci&#243;n exagerada de los macr&#243;fagos&#46; Para su diagn&#243;stico se exige el cumplimiento de una serie de criterios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; y es muy &#250;til la determinaci&#243;n de la actividad citot&#243;xica de las c&#233;lulas NK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; El SH puede ser primario &#40;o de base gen&#233;tica por defectos en genes relacionados con la funci&#243;n citot&#243;xica de las c&#233;lulas NK&#41;&#44; o asociado a alg&#250;n factor desencadenante&#44; como las infecciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; El VEB ha sido uno de los m&#225;s vinculados al SH&#44; tanto primario como secundario&#44; tal y como se describe en nuestros casos y otros publicados en la literatura<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;6&#44;7</span></a>&#46; El tratamiento se basa en 2 pilares&#58; el control de la causa subyacente &#40;en nuestros casos la infecci&#243;n por VEB&#44; mediante la combinaci&#243;n de antivirales y rituximab&#41; y el control del estado hiperinflamatorio&#44; seguido de la correcci&#243;n del defecto gen&#233;tico mediante el TPH en los casos primarios&#46; La fase inicial del tratamiento busca frenar la proliferaci&#243;n y activaci&#243;n de c&#233;lulas T&#44; mediante la combinaci&#243;n de dexametasona&#44; ciclosporina y etop&#243;sido durante 8 semanas&#44; seg&#250;n el protocolo HLH-2004&#46; Otros tratamientos de segunda l&#237;nea incluyen la globulina anti-timoc&#237;tica y el anticuerpo monoclonal anti-CD52<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;8&#8211;10</span></a>&#46; En los casos presentados en este art&#237;culo se utilizaron varios escalones terap&#233;uticos&#44; aunque con diferente respuesta&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es necesario un diagn&#243;stico precoz para tratar r&#225;pida y en&#233;rgicamente la infecci&#243;n por VEB&#44; y controlar el SH&#44; de cara a aumentar la supervivencia de estos pacientes&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Financiaci&#243;n</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no han recibido ninguna financiaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Conflicto de intereses</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no tienen conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Vol. 40. Núm. 9.
Páginas 592-594 (diciembre 2016)
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Hiperesplenismo grave asociado a síndrome hemofagocítico y linfoproliferativo, secundarios a infección por virus de Epstein-Barr. A propósito de 2 casos
Severe hypersplenism associated to hemophagocytic and lymphoproliferative syndrome secondary to Epstein-Barr virus infection. A report of two cases
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C. Alejandrea,
Autor para correspondencia
calejandre@hsjdbcn.org

Autor para correspondencia.
, Y. Calzadaa, L. Hernándeza, L. Alsinab, I. Jordana
a Servicio de Cuidados Intensivos Pediátricos, Hospital Sant Joan de Déu, Esplugues de Llobregat, Barcelona, España
b Servicio de Inmunología Pediátrica, Hospital Sant Joan de Déu, Esplugues de Llobregat, Barcelona, España
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Los trastornos hematológicos se describen como una complicación rara de la infección aguda por el virus de Epstein-Barr (VEB). La pancitopenia, en un paciente con una infección por VEB, debe obligar a descartar una inmunodeficiencia, un síndrome hemofagocítico (SH) o un proceso linfoproliferativo, como en los 2 casos presentados en este artículo1,2.

Caso 1

El primero corresponde a una niña de 12 años, que presentaba tos y afonía de 2 meses de evolución, con sensación distérmica intermitente y epistaxis ocasional, se detectó tumor en cavum. Ingresa en la unidad de cuidados intensivos pediátricos (UCIP), tras exéresis de dicho proceso tumoral. En la exploración destaca esplenomegalia masiva, con hepatomegalia de 2 traveses y adenopatías laterocervicales.

Exploraciones complementarias normales, excepto pancitopenia y reacción en cadena de la polimerasa (PCR) a VEB positiva (15.000 copias/ml). La tomografía computarizada (TC) toracoabdominal muestra adenopatías laterocervicales, hiliares y mesentéricas con hepatomegalia de 5cm y una esplenomegalia de 26cm.

A su ingreso en la UCIP presenta shock hemorrágico secundario a sangrado de cavum. Desarrolla un cuadro de distrés respiratorio agudo (SDRA), que requiere ventilación mecánica de alta frecuencia, así como una insuficiencia renal aguda, que precisa de depuración extrarrenal. La esplenomegalia aumenta de tamaño progresivamente, y origina un síndrome compartimental intraabdominal. Se procede a embolización esplénica y posterior esplenectomía (fig. 1), con recuperación progresiva del fallo multiorgánico. Al tercer día, inicia cuadro de fiebre persistente, con una elevación de la carga viral en plasma de VEB hasta 750.000copias/ml, ferritina de hasta 46.000μg/l, fibrinógeno mínimo de 1,1g/l, LDH máxima de 6.600UI/l y triglicéridos máximos de 1.100mg/dl, con actividad citotóxica natural killer (NK) disminuida, compatibles con SH. Simultáneamente, las biopsias realizadas de cavum y de una adenopatía laterocervical, permiten el diagnóstico de síndrome linfoproliferativo T asociado a VEB de la infancia. El estudio de extensión demuestra infiltración medular por linfocitos T CD8. Se inicia tratamiento quimioterápico con ganciclovir (12mg/kg/día), rituximab (375mg/m2/dosis) y gammaglobulinas inespecíficas (0,5g/kg/dosis) para el VEB, así como tratamiento del SH según protocolo Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (HLH)-2004 con dexametasona (10mg/m2/día), etopósido (100mg/m2/dosis) y ciclosporina A (6mg/kg/día). Tras la falta de remisión, se inicia infusión de globulina antitimocítica (5mg/kg/día) y, posteriormente, 5 sesiones de plasmaféresis, hasta conseguir buena respuesta clínico-analítica.

Figura 1.

Pieza quirúrgica (bazo) tras esplenectomía del caso 1.

(0.1MB).

Se completa el estudio de formas de inmunodeficiencia asociadas a VEB-HLH y linfoproliferación (fenotipado linfocitario T, población NKT, expresión CD27, inmunoglobulinas, estudio degranulación y expresión de perforinas, estudio gen ITK, que resultan normales; solo se puede objetivar la citotoxicidad NK disminuida en fase aguda del SH). Tras 3 meses de iniciado el cuadro, y dada la no resolución del mismo, a pesar del correcto tratamiento, se procede al trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) de donante emparentado, que transcurre sin incidencias, con normalización clínica posterior.

Caso 2

El segundo caso corresponde a un niño de 10 años, que consulta a urgencias por un cuadro de un mes de evolución de fiebre, somnolencia, distensión abdominal y pérdida de peso no cuantificada. En la exploración física destaca importante hepatoesplenomegalia, y en la analítica se detecta pancitopenia, hiponatremia y disfunción hepática. Antígeno paludismo negativo y punción lumbar normal. Se solicita TC abdominal, donde se observa hepatoesplenomegalia de gran tamaño, con nódulos en su interior (fig. 2) y TC cerebral normal. Se realiza aspirado de médula ósea en el que no se observan blastos, pero sí imágenes de hemofagocitosis. Analítica sanguínea con ferritina elevada (33.000μg/l), LDH de 10.300UI/l, triglicéridos de 400mg/dl, fibrinógeno de 1,2g/l y carga viral para VEB superior a 2.600.000 copias/ml, por lo que se orienta como SH secundario a infección por VEB. Se inicia tratamiento con ganciclovir intravenoso (12mg/kg/día), gammaglobulinas inespecíficas (0,5g/kg/dosis) y tratamiento para el SH con etopósido (100mg/m2/dosis), ciclosporina (6mg/kg/día) y dexametasona (10mg/m2/día), previa realización de biopsia hepática. La muestra es diagnóstica de síndrome linfoproliferativo T/NK. Se completa el estudio de formas de inmunodeficiencia asociadas a VEB-HLH en el varón que, además de las descritas anteriormente para el caso 1, incluyen el estudio genético de los genes SH2D1A y BIRC4, que resultaron normales. El paciente presenta una evolución clínica y analítica inicial satisfactoria. A los 20 días se detecta una reactivación del SH, hepatoesplenomegalia masiva, reaparición de fiebre y elevación del número de copias de VEB. Se intensifica el tratamiento con rituximab (350mg/m2/dosis), plasmaféresis, foscarnet (180mg/kg/día) y tratamiento quimioterápico para el síndrome linfoproliferativo. El paciente presenta una hemorragia pulmonar grave que requiere intubación, fármacos vasoactivos, y que se atribuye a la activación del SH. Los parámetros de hemofagocitosis y la carga viral del VEB siguieron aumentando (ferritina máxima 707.300μg/l, LDH 12.000UI/l, triglicéridos 426mg/dl, carga viral máxima de 5.000.000 copias/ml), a pesar de la gammaglobulina antitimocítica (5mg/kg/dosis) y una dosis de tocilizumab (210mg/m2/dosis). Evoluciona hacia un SDRA refractario a todas las estrategias de ventilación, siendo exitus 2 meses después de su ingreso en la UCIP.

Figura 2.

Tomografía toracoabdominal del caso 2. Se observa una hepatomegalia y una esplenomegalia importante.

(0.07MB).

El SH se caracteriza por una proliferación histiocítica benigna, generalizada con hemofagocitosis en bazo, médula ósea, ganglios linfáticos e hígado. Se cree que es el resultado de un desequilibrio inmunológico generado por una hiperreactividad de los linfocitos T, que condiciona un estado de hipercitoquinemia que lleva a una activación exagerada de los macrófagos. Para su diagnóstico se exige el cumplimiento de una serie de criterios3, y es muy útil la determinación de la actividad citotóxica de las células NK4. El SH puede ser primario (o de base genética por defectos en genes relacionados con la función citotóxica de las células NK), o asociado a algún factor desencadenante, como las infecciones5. El VEB ha sido uno de los más vinculados al SH, tanto primario como secundario, tal y como se describe en nuestros casos y otros publicados en la literatura1,6,7. El tratamiento se basa en 2 pilares: el control de la causa subyacente (en nuestros casos la infección por VEB, mediante la combinación de antivirales y rituximab) y el control del estado hiperinflamatorio, seguido de la corrección del defecto genético mediante el TPH en los casos primarios. La fase inicial del tratamiento busca frenar la proliferación y activación de células T, mediante la combinación de dexametasona, ciclosporina y etopósido durante 8 semanas, según el protocolo HLH-2004. Otros tratamientos de segunda línea incluyen la globulina anti-timocítica y el anticuerpo monoclonal anti-CD523,8–10. En los casos presentados en este artículo se utilizaron varios escalones terapéuticos, aunque con diferente respuesta.

Es necesario un diagnóstico precoz para tratar rápida y enérgicamente la infección por VEB, y controlar el SH, de cara a aumentar la supervivencia de estos pacientes.

Financiación

Los autores declaran que no han recibido ninguna financiación.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen conflicto de intereses.

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Copyright © 2016. Elsevier España, S.L.U. y SEMICYUC
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