Habitualmente los pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP) cuando son hospitalizados, suelen tener peores evoluciones si se comparan con otras patologías. Por ello, la actual pandemia por COVID-19 ha supuesto un desafío específico para estos pacientes1.

Expertos de 32 centros especializados en la HAP de Estados Unidos respondieron a una encuesta electrónica de la Asociación de HAP e informaron de solamente 13 casos tratados con un solo fallecimiento2. Estos resultados, basados en datos recogidos al inicio de la pandemia en Estados Unidos, deben ser tomados con mucha cautela. Además, los resultados de la encuesta pueden estar sujetos a un sesgo de respuesta, ya que no está claro cuántos centros respondieron y cuántos pacientes con HAP se incluyeron para encontrar 13 pacientes con COVID-19 positivos. Sin embargo, en Italia también les ha llamado la atención que pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) no figuraban entre las principales comorbilidades de los fallecidos3 y, en un estudio sobre las características de 1.591 pacientes ingresados en una Unidad de Cuidados Intensivos de Lombardía, el EPOC representaba el 4%4.

Horn et al.,2 ante los sorprendentes resultados obtenidos se hacían varias preguntas, entre ellas si la HAP y su vasculopatía pulmonar preexistente podían proteger a estos pacientes de alto riesgo, si un endotelio pulmonar alterado era la causa de una deficiente respuesta inflamatoria importante y si la hipoxemia pudiera influir en la replicación viral.

Hace dos años publiqué un artículo en la revista de Medicina Intensiva donde intentaba relacionar la hipoxia de la altitud con la hipoxia del enfermo crítico5. Comentaba que el factor inducible por la hipoxia (HIF-1), que se encuentra en casi todos los tejidos corporales, en la normoxia se degrada por hidroxilación, pero con la hipoxia no se degrada, sino que crece exponencialmente y activa numerosos genes que ejercen una acción citoprotectora, facilitando un mayor aporte de oxígeno a los tejidos y una mejor utilización del mismo. Entre los productos génicos regulados por el HIF-1 destacan por sus propiedades y efectos fisiológicos el óxido nítrico (NO), la adrenomedulina y la adenosina (tabla 1). Se comentaba que los tibetanos, acostumbrados a vivir en la altitud, tenían unos niveles de NO superiores cuando se comparan con habitantes de tierras bajas, y que los montañeros que permanecen más de un mes en altitudes superiores a los 5.000 m mantienen niveles altos de HIF-1 durante su estancia y, consecuentemente, activados los genes dependientes de este factor. Por otra parte, el HIF-1 juega un papel fundamental en la homeostasis del oxígeno, no sólo en la aclimatación a la hipoxia de la altitud, también en la respuesta molecular hipoxemia/inflamación que prevalece en la sepsis, y la disminución de su nivel está directamente asociada a la gravedad de la sepsis6.

En la HAP hay una vasoconstricción arterial pulmonar acompañada, en dependencia de la etiología, de una hipoxemia de tolerancia variable, que puede llegar a ser severa. La disfunción endotelial y el remodelado vascular son dos procesos importantes presentes en el desarrollo de la HAP. Cabría pensar que las alteraciones del endotelio con sus consecuencias trombóticas, que se están viendo en la fase hiperinflamatoria de la COVID-19, no sean tan floridas en los pacientes con HAP al estar previamente presente una disfunción endotelial, sin olvidar que estamos hablando de un estado de hipoxia crónica y, por tanto, hay que recordar los efectos fisiológicos, entre otros citoprotectores y de antiagregación plaquetaria, del NO, la adrenomedulina y la adenosina descritos en la tabla 1.

Los pacientes con HAP, debido a su hipoxemia, tienden a desarrollar poliglobulia. La mayor atención de las investigaciones se ha centrado en el NO derivado del endotelio. Un estudio reciente ha demostrado que el NO también es derivado de los glóbulos rojos, abriendo importantes campos de investigación para nuevas aplicaciones terapéuticas que contrarresten el daño tisular inducido por hipoxia. Este NO derivado de los glóbulos rojos, regula y mantiene la deformidad de los hematíes en la hipoxia grave y favorece la liberación del oxígeno7. Habría que investigar si esta poliglobulia confiere un cierto efecto protector.

Se teoriza que en la COVID-19 no se produce, en todos los pacientes, una situación típica de síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Lo atribuyen una posible pérdida de la vasoconstricción hipóxica y una regulación alterada del flujo sanguíneo pulmonar8. Posiblemente en la HAP se altera poco o nada esta regulación, al tener previamente asociada una importante vasoconstricción y esta ejerza algún efecto protector sobre esta pérdida de regulación.

La última pregunta a comentar sería si la hipoxemia pudiera influir en la replicación viral. Cito dos artículos que podrían contestar a esta pregunta. Thompson et al9, en modelo animal, estudiaron la relación hipoxia e infección bacteriana, que habitualmente coexisten. En el modelo murino se observó que, en la infección aguda, tanto localizada como sistémica, los resultados fueron catastróficos debido una respuesta exagerada de la activación de los neutrófilos relacionada con el HIF-1. Pero el hallazgo más sorprendente fue que un estado de hipoxia crónica, logrado mediante un preacondicionamiento hipóxico antes de la infección, protege contra en aumento de la morbilidad y mortalidad observado en la hipoxia aguda porque evita esa respuesta leucocitaria exagerada y mediada por el HIF-1.

Por otra parte, Akerström S. et al.10 en el año 2005 demostraron que el NO, molécula activada por el HIF-1, inhibe el ciclo de replicación del coronavirus en el SDRA por SARS-CoV. Sobre el SARS-CoV-2 o COVID-19, no hay todavía estudios, pero podría caber que la acción del NO sobre ambos coronavirus fuera la misma.