Los pacientes que presentan un síndrome coronario agudo (SCA) constituyen una población muy heterogénea, con una amplia variabilidad tanto en su manera de presentación como en el riesgo de muerte o recurrencia isquémica a largo plazo1. Por ello, resulta fundamental la búsqueda continua de nuevas herramientas que apoyen al clínico a la hora de realizar una evaluación pronóstica. Además de variables puramente clínicas tales como los antecedentes cardiovasculares, la comorbilidad, el electrocardiograma o la presencia de insuficiencia cardiaca al ingreso, los biomarcadores se han erigido como un elemento esencial a la hora del diagnóstico, la estratificación y así en la toma de decisiones en lo que concierne al manejo médico2. El score de GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) se emplea rutinariamente para la estratificación de riesgo de los pacientes con SCA y se ha mostrado como una herramienta potente en este contexto. Sin embargo, su capacidad de diferenciar o discriminar los pacientes que presentan un devenir adverso es importante pero no es perfecta como sugiere su estadístico C en torno a 0,83. Esta observación es de particular importancia dado que cualquier mejoría al respecto de su discriminación sería de gran valor en la práctica clínica.

Tanto la vitaminaD, en su forma de calcidiol y calcitriol, como la hormona paratiroidea (PTH) tienen un papel crucial en la homeostasis ósea y el mantenimiento del equilibrio calcio-fósforo. Estudios previos han demostrado la existencia de una relación entre un mayor riesgo cardiovascular y la presencia de hiperparatiroidismo, bien sea este primario4 o secundario5. Dicha relación parece atribuible, en gran medida, a un aumento de la prevalencia de los factores de riesgo cardiovascular entre aquellos pacientes con hiperparatiroidismo primario asintomático6,7. Por otro lado, autores han relacionado la presencia de niveles elevados de PTH con una enfermedad coronaria más compleja8, una respuesta subóptima a la antiagregación plaquetaria9 e incluso con la presencia de mayor número de eventos adversos durante el seguimiento10 en pacientes diagnosticados de enfermedad coronaria estable. Sin embargo, las evidencias acerca de un potencial impacto pronóstico de PTH en pacientes con SCA son prácticamente inexistentes, solo un pequeño estudio piloto previo de 22 pacientes11. Por lo tanto, y hasta el momento presente, no se ha realizado un estudio específico destinado a explorar esta hipótesis ad hoc.

Nuestro objetivo fue, por tanto, investigar si la determinación de niveles circulantes de PTH aporta información pronóstica tras el alta en pacientes ingresados con diagnóstico de SCA. Investigamos, además, si los niveles circulantes de calcidiol y calcitriol son útiles en la diferenciación de los pacientes en riesgo de eventos adversos y si potencialmente dicha asociación permanece tras el ajuste por otros biomarcadores más establecidos, tales como la fracción amino-terminal del péptido natriurético cerebral (NT-proBNP), la proteínaC reactiva (PCR) y la cistatinaC.

Estudio observacional, analítico y de cohortes, prospectivo, en el que se reclutaron todos los pacientes con diagnóstico principal de SCA ingresados desde el 1 de noviembre de 2011 hasta el 31 de abril de 2012 en un Hospital General Universitario en Cartagena (Murcia; latitud 37°N). Los criterios de exclusión establecidos fueron la imposibilidad de seguimiento por no ser residentes en España o negativa a firmar el consentimiento informado. Entre los datos recogidos se incluyeron: datos demográficos, factores de riesgo cardiovascular, antecedentes de enfermedad cardiovascular y enfermedad renal crónica (ERC), datos clínicos y analíticos (albúmina, hemoglobina, creatinina, cistatinaC, PCR, NT-proBNP, 25-hidroxivitaminaD o calcidiol [25(OH)-D], 1,25(OH)vitaminaD o calcitriol [1,25(OH)-D], PTH, fibrinógeno, calcio y calcio corregido por albúmina) relativos al ingreso y eventos durante el seguimiento. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación Clínica (CEIC) de nuestro centro y cumple con la última versión de la Declaración de Helsinki.

Nuestro estudio aporta los siguientes hallazgos novedosos: 1) los niveles elevados de PTH en los pacientes ingresados por SCA en un hospital son frecuentes y se observan en aproximadamente uno de cada 4 pacientes; 2) los pacientes con niveles elevados de PTH asocian más factores de riesgo cardiovascular, presentan infartos más extensos, de mayor riesgo, con más insuficiencia cardiaca, son manejados en mayor proporción de forma conservadora y asociados a mayor inflamación, y así presentan una peor evolución tras el alta; 3) sin embargo, la PTH no fue un predictor independiente de mal pronóstico una vez ajustado por la escala de GRACE, sugiriendo que la mayor parte de la información que aporta ya está incluida en una escala de estratificación de uso común en práctica clínica; 4) finalmente, tampoco el calcidiol o el calcitriol se mostraron como instrumentos útiles en la estratificación de riesgo del paciente con SCA.

En la actualidad son numerosos los estudios que apoyan la relación existente entre enfermedad cardiovascular e hiperparatiroidismo. La presencia de niveles elevados de PTH se ha asociado a un aumento del riesgo cardiovascular siendo esta asociación atribuible, en gran medida, a un aumento de la prevalencia de los factores de riesgo cardiovascular clásicos, entre los que destacan fundamentalmente la hipertensión14 y la intolerancia a la glucosa15. Los mecanismos de hipertensión propuestos en los pacientes con hiperparatiroidismo incluyen una mayor rigidez arterial en la enfermedad de larga duración o grave, la estimulación directa del sistema renina-aldosterona a través de la PTH y la disfunción endotelial, con aumento de la actividad simpática. Del mismo modo, niveles elevados de PTH se han asociado a una disminución de la sensibilidad a la insulina con hiperinsulinemia asociada15. En este sentido, estudios observacionales recientemente publicados en nuestro medio, como el de García-Martín et al. (2014)6, han analizado de manera retrospectiva pacientes con hiperparatiroidismo primario asintomático objetivando una elevada prevalencia de obesidad (59,9%), diabetes mellitus (25%), hipertensión (47,2%) y dislipidemia (44,4%). El impacto pronóstico del hiperparatiroidismo en lo referente al desarrollo de enfermedad cardiovascular quedó patente en el estudio de Vestergaard y Mosekilde (2003)16, que reportó un descenso próximo al 40% del riesgo relativo de infarto de miocardio, ictus y muerte en los pacientes con hiperparatiroidismo primario corregido quirúrgicamente comparado con los que habían seguido una estrategia conservadora.

Pese a todo lo anteriormente expuesto, todavía es muy pobre la evidencia en lo que respecta a la relación existente entre los niveles de PTH y el pronóstico una vez la enfermedad coronaria está establecida. Estudios recientes han analizado la presencia de condicionantes asociados a un perfil clínico más adverso en aquellos pacientes con angina crónica estable y niveles elevados de PTH. Por ejemplo, se ha objetivado como la presencia de niveles elevados de PTH se ha correlacionado con la presencia de enfermedad coronaria más compleja, con mayor puntuación en el score Syntax y más calcificada (Martín-Reyes et al., 2016)8 o con una respuesta subóptima a la antiagregación, secundaria a un mayor grado de reactividad plaquetaria (Verdoia et al., 2016)9. En lo que respecta a las implicaciones pronósticas en pacientes estables, los niveles elevados de PTH también se han relacionado con mayores eventos cardiovasculares adversos durante el seguimiento. En el estudio de Tuñón et al. (2016)10 en el que se analizaron pacientes a los 6meses tras ser ingresados por un SCA se observó cómo aquellos pacientes diabéticos tipo2 que posteriormente desarrollaban más eventos durante el seguimiento presentaban —comparativamente con los pacientes diabéticos que no desarrollaron eventos adversos— mayores niveles de PTH [71,3 (47,3-106,6) vs. 51,9 (40,8-66,2)pg/ml; p=0,004)], factor de crecimiento de fibroblastos-23 [112,0 (59,9-167,6) vs. 68,9 (54,2-93,0)RU/ml; p=0,002] y fósforo [(3,53±0,71 vs. 3,25±0,50mg/dl; p=0,017)], no apreciándose diferencias significativas en pacientes no diabéticos. En la misma línea, en un pequeño estudio de 22 pacientes mayores de 60 años que ingresaron por SCASEST se concluyó que la presencia de niveles bajos de 25(OH)-D y elevados de PTH identificaban a aquellos pacientes con una mayor probabilidad de tener un evento cardiovascular adverso (3 pacientes) durante el seguimiento, siendo los niveles de PTH significativamente mayores en los pacientes que presentaron dichos eventos11.

En este sentido, nuestro estudio muestra de forma consistente que los niveles elevados de PTH en los pacientes con SCA asocian un peor pronóstico en términos de muerte y reingreso por infarto de miocardio o angina pero que, sin embargo, esta asociación virtualmente desaparece tras ajustar por el score de GRACE, sugiriendo la ausencia de un efecto independiente sobre el pronóstico en este grupo de pacientes. El hallazgo de una mayor TI de eventos en los pacientes con PTH elevada durante el seguimiento resultó razonable teniendo en cuenta que se trataba de una población de mayor riesgo cardiovascular y con mayores factores predictores asociados de mal pronóstico comparada con aquellos con valores normales de PTH al ingreso. Los pacientes con niveles elevados de PTH presentaban más factores de riesgo cardiovascular tales como hipertensión o dislipidemia y, a su vez, más antecedentes de cardiopatía isquémica crónica. Nuestro estudio coincide con trabajos previos que han analizado la mayor prevalencia de dichos factores de riesgo en este grupo poblacional6,7 aunque con prevalencias notablemente distintas, por ejemplo, en hipertensión (80,0% en población con PTH elevada en nuestro estudio vs. 47,2% en registros previos), diabetes (47,5% en población con PTH elevada en nuestro estudio vs. 25% en registros previos) o dislipidemia (71% en población con PTH elevada en nuestro estudio vs. 44% en registros previos). Probablemente estos hallazgos guarden relación con el hecho de que la población analizada en nuestro estudio sea de mayor riesgo cardiovascular, siendo población de mayor edad y que ya ha presentado un evento isquémico, mientras que la población de los estudios mencionados6,7 se limitaba a pacientes con diagnóstico de hiperparatiroidismo primario asintomático. Desde el punto de vista de la función renal, los pacientes con niveles elevados de PTH tenían más antecedentes de ERC, presentaban peores TFG y niveles más elevados de cistatinaC. Dicho deterioro de la función renal se ha demostrado como un importante marcador pronóstico independiente en la cardiopatía isquémica, presentándose de manera consistente como un factor de riesgo de eventos cardiovasculares y de mortalidad total en poblaciones de alto riesgo17,18. Resulta reseñable también el hecho de que entre los pacientes con niveles elevados de PTH sobresalgan otros datos analíticos directamente relacionados con un pronóstico cardiovascular adverso en el contexto de un SCA, como son la presencia de más anemia, de niveles más elevados de NT-proBNP o la presencia de mayores niveles de reactantes de fase aguda, consistente con estudios previos19-21.

Por otra parte, en nuestro estudio se objetivó que los pacientes con mayores niveles de PTH presentaban niveles más bajos de 25(OH)-D [rho=–0,274; p=0,001]. Este hallazgo resulta de interés dado que trabajos previos han puesto de manifiesto la relación existente entre la presencia de niveles reducidos de 25(OH)-D con el perfil clínico de los pacientes y una evolución adversa en el SCA21-24, suponiendo por tanto un factor de mal pronóstico adicional en este grupo de pacientes. Además, la deficiencia de vitaminaD se asocia con un aumento de la prevalencia de comorbilidad en la población general24 y se ha propuesto que los niveles de vitaminaD podrían ser un reflejo del «estado global de salud» de un paciente25. Esta observación está en línea con los resultados de nuestro estudio.

La prevalencia de los niveles elevados de PTH entre los pacientes ingresados por SCA fue elevada y su presencia se asoció con un perfil clínico más adverso y una peor evolución. Sin embargo, no resultó un predictor independiente de mal pronóstico al ajustar por una escala de uso clínico común, como es la escala de GRACE. Los niveles bajos de calcidiol y calcitriol, aun asociándose a un perfil de mayor riesgo y más comórbido, no se mostraron útiles en la estratificación de riesgo.

Todos los autores han participado en el trabajo de investigación y en la preparación del artículo, confirmando a su vez que aprueban la versión final del artículo.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.