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Sin embargo&#44; el conocimiento que existe en relaci&#243;n con estos cambios inmunol&#243;gicos a&#250;n es escaso en esta afecci&#243;n&#46; En el paciente neurocr&#237;tico suceden complejos mecanismos que generan modificaciones en el estado inmunitario a nivel sist&#233;mico&#44; mediados principalmente por el balance entre 2 sistemas&#58; el sistema nervioso simp&#225;tico y el sistema nervioso aut&#243;nomo&#46; La sobreexpresi&#243;n del sistema nervioso simp&#225;tico&#44; junto al eje hipot&#225;lamo-hipofisario&#44; repercute de manera negativa sobre la respuesta inmune innata y adaptativa&#44; provocando alteraciones en los sistemas de defensa antibacterianos&#46; La liberaci&#243;n masiva de ACTH y noradrenalina tras el da&#241;o encef&#225;lico provoca linfopenia&#44; disfunci&#243;n linfocitaria y desactivaci&#243;n de monocitos&#44; aumentando la susceptibilidad al desarrollo de neumon&#237;as y bacteriemias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; De esta forma&#44; una vez se ha producido la extravasaci&#243;n de sangre al espacio subaracnoideo de forma no traum&#225;tica&#44; encontramos trabajos observacionales que objetivan aumentos en la noradrenalina end&#243;gena&#46; No obstante&#44; cuando se ha evaluado la asociaci&#243;n entre dichos niveles de noradrenalina y ciertos marcadores proinflamatorios &#40;IL-6&#44; IL-8 o factores del complemento&#41;&#44; o bien la presencia de estos &#250;ltimos en sangre y en l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo&#44; no se ha constatado una correlaci&#243;n entre los mismos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46; Estos hechos reflejan el desconocimiento existente en la respuesta inmunomoduladora de la propia HSA&#44; as&#237; como el posible paso de determinadas mol&#233;culas a trav&#233;s de la barrera hematoencef&#225;lica&#46; Por otro lado&#44; encontramos que la capacidad antiinflamatoria del sistema nervioso aut&#243;nomo&#44; mediada por la liberaci&#243;n de acetilcolina&#44; est&#225; adquiriendo una mayor relevancia en estos &#250;ltimos a&#241;os&#46; La eferencia del nervio vago controla el sistema inmune innato inhibiendo de forma parcial la liberaci&#243;n de citoquinas proinflamatorias y reduciendo la actividad macrof&#225;gica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Esta modulaci&#243;n en la expresi&#243;n de la respuesta inflamatoria sist&#233;mica tras el da&#241;o cerebral en la HSA podr&#237;a minimizar sus efectos delet&#233;reos&#46; Por tanto&#44; el desequilibrio entre la activaci&#243;n del sistema nervioso simp&#225;tico y la falta de modulaci&#243;n del sistema nervioso aut&#243;nomo dar&#225; lugar a una alteraci&#243;n funcional de neutr&#243;filos&#44; natural killers y linfocitos T&#44; entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta la fecha&#44; encontramos en la literatura muy pocos estudios que valoren <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> la funcionalidad del sistema inmune tras la HSA&#46; Tal y como se ha comentado previamente&#44; la mayor&#237;a de ellos se han centrado en el recuento celular o en el an&#225;lisis de factores subrogados al sistema inmune<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;10</span></a>&#46; Sin embargo&#44; conocer la capacidad de respuesta inmunol&#243;gica ante los pat&#243;genos tras la rotura aneurism&#225;tica nos mostrar&#237;a de una forma fehaciente el grado de inmunopar&#225;lisis que puede existir en esta afecci&#243;n&#46; &#218;nicamente existen 2 estudios que hayan evaluado de forma espec&#237;fica la capacidad de respuesta del sistema inmune en la HSA&#46; En primer lugar&#44; destacar el trabajo de Sarrafzadeh et al&#46;&#44; en el que incluyen de forma monogr&#225;fica una serie de 16 pacientes con HSA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; En su trabajo los autores analizan mediante citometr&#237;a subpoblaciones celulares &#40;CD4&#44; CD8&#44; natural killers&#44; linfocitos B&#41;&#44; as&#237; como la expresi&#243;n del ant&#237;geno DR monocitario&#46; Por otro lado&#44; testan la funcionalidad del sistema inmune mediante la expresi&#243;n de TNF-&#945; y citoquinas &#40;IFN-&#947;&#44; IL-2&#41; tras la exposici&#243;n a endotoxinas y concanavalina A&#44; respectivamente&#46; El grupo alem&#225;n confirm&#243; que el da&#241;o cerebral secundario a la HSA induce un estado de inmunodepresi&#243;n que afecta a todos los grupos de pacientes&#44; aunque en aquellos con una afectaci&#243;n neurol&#243;gica mayor dicha situaci&#243;n no solo se prolong&#243; m&#225;s en el tiempo&#44; sino que tambi&#233;n se objetivaron mayores tasas de infecciones respiratorias&#46; Estas diferencias en la distribuci&#243;n de las diferentes poblaciones celulares y en las citoquinas fueron mayores a partir del quinto d&#237;a de evoluci&#243;n del sangrado&#46; Aunque el escaso tama&#241;o muestral imposibilit&#243; un an&#225;lisis m&#225;s preciso de las causas&#44; los autores postulan en su trabajo la posibilidad de que el aumento de neumon&#237;as en los pacientes con mayor afectaci&#243;n neurol&#243;gica pudiera estar relacionado con la falta de reactividad del sistema inmune&#46; En segundo lugar&#44; encontramos un estudio m&#225;s reciente&#44; del grupo de Deknuydt et al&#46;&#44; en el que exploran el estado inmunitario tras la lesi&#243;n cerebral mediante el an&#225;lisis de una poblaci&#243;n mixta de pacientes con traumatismo craneoencef&#225;lico y HSA espont&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; La evaluaci&#243;n del sistema inmune innato&#44; as&#237; como la respuesta inmune adquirida&#44; son analizadas mediante la capacidad de formaci&#243;n de granulomas <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> frente a <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium</span>&#46; Deknuydt et al&#46; objetivan que el da&#241;o cerebral reduce la capacidad inmunol&#243;gica para formar granulomas y altera la capacidad de maduraci&#243;n de los mismos&#44; y que las estructuras que los componen se encuentran pobremente diferenciadas &#40;bajo recuento de natural killer y c&#233;lulas T &#947;&#948;&#41;&#46; Estos hallazgos eran&#44; a su vez&#44; m&#225;s pronunciados en aquellos pacientes con infecci&#243;n respiratoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En definitiva&#44; a pesar de la importancia y magnitud de las complicaciones m&#233;dicas de origen infeccioso tras la HSA&#44; el papel de la inmunodepresi&#243;n tras la misma se encuentra infraestudiado&#44; m&#225;xime si lo comparamos con otras dolencias neurol&#243;gicas&#44; como el ictus isqu&#233;mico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Estas evidencias deben motivarnos al desarrollo de nuevos trabajos cl&#237;nicos y experimentales&#44; con un adecuado tama&#241;o muestral&#44; que traten de forma espec&#237;fica la situaci&#243;n del sistema inmune tras la HSA&#46; De esta forma podr&#237;amos establecer nuevas estrategias terap&#233;uticas&#44; as&#237; como delimitar grupos de riesgo espec&#237;ficos&#46; Desafortunadamente&#44; los estudios disponibles en la actualidad no nos permiten un diagn&#243;stico precoz de esta situaci&#243;n a la cabecera del paciente&#46;</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Financiaci&#243;n</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos recogidos en este manuscrito fueron presentados y discutidos en el XLVIII Congreso Nacional de la SEMICYUC&#44; en la secci&#243;n Inmunodepresi&#243;n temporal en el paciente neurocr&#237;tico&#46; Este trabajo forma parte de la beca de la Consejer&#237;a de Salud de la Junta de Andaluc&#237;a titulada Nuevas Dianas Terap&#233;uticas en la Patolog&#237;a Cerebral Hemorr&#225;gica Grave de Origen Aneurism&#225;tico &#40;C&#243;digo PI-0136-2012&#41;&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Conflicto de intereses</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no presentar ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Vol. 39. Núm. 1.
Páginas 62-63 (enero - febrero 2015)
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CARTA CIENTÍFICA
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Inmunodepresión tras la hemorragia subaracnoidea espontánea
Immune depression after spontaneous subarachnoid hemorrhage
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J.J. Egea-Guerrero
Autor para correspondencia
, M.A. Muñoz-Sánchez, F. Murillo-Cabezas
Unidad de Gestión Clínica de Cuidados Críticos y Urgencias, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Instituto de Biomedicina de Sevilla/Consejo Superior de Investigaciones Científicas (IBIS/CSIC), Universidad de Sevilla, Sevilla, España
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En las últimas décadas, los avances clínico-terapéuticos en la hemorragia subaracnoidea espontánea (HSA) se han centrado en evitar el resangrado, la hidrocefalia y el vasoespasmo sintomático1,2. No obstante, cabe resaltar que la mortalidad derivada de estas complicaciones neurológicas es similar a la de otras complicaciones médicas graves3. Concretamente, la presencia de complicaciones de orden infeccioso conlleva un impacto deletéreo en el curso de la enfermedad, aumentando la morbimortalidad y la estancia hospitalaria4.

Existen datos que indican una mayor susceptibilidad a la infección en los pacientes con HSA debido a un estado de inmunodepresión relativa inducida tras el daño cerebral5,6. Sin embargo, el conocimiento que existe en relación con estos cambios inmunológicos aún es escaso en esta afección. En el paciente neurocrítico suceden complejos mecanismos que generan modificaciones en el estado inmunitario a nivel sistémico, mediados principalmente por el balance entre 2 sistemas: el sistema nervioso simpático y el sistema nervioso autónomo. La sobreexpresión del sistema nervioso simpático, junto al eje hipotálamo-hipofisario, repercute de manera negativa sobre la respuesta inmune innata y adaptativa, provocando alteraciones en los sistemas de defensa antibacterianos. La liberación masiva de ACTH y noradrenalina tras el daño encefálico provoca linfopenia, disfunción linfocitaria y desactivación de monocitos, aumentando la susceptibilidad al desarrollo de neumonías y bacteriemias7. De esta forma, una vez se ha producido la extravasación de sangre al espacio subaracnoideo de forma no traumática, encontramos trabajos observacionales que objetivan aumentos en la noradrenalina endógena. No obstante, cuando se ha evaluado la asociación entre dichos niveles de noradrenalina y ciertos marcadores proinflamatorios (IL-6, IL-8 o factores del complemento), o bien la presencia de estos últimos en sangre y en líquido cefalorraquídeo, no se ha constatado una correlación entre los mismos8,9. Estos hechos reflejan el desconocimiento existente en la respuesta inmunomoduladora de la propia HSA, así como el posible paso de determinadas moléculas a través de la barrera hematoencefálica. Por otro lado, encontramos que la capacidad antiinflamatoria del sistema nervioso autónomo, mediada por la liberación de acetilcolina, está adquiriendo una mayor relevancia en estos últimos años. La eferencia del nervio vago controla el sistema inmune innato inhibiendo de forma parcial la liberación de citoquinas proinflamatorias y reduciendo la actividad macrofágica10. Esta modulación en la expresión de la respuesta inflamatoria sistémica tras el daño cerebral en la HSA podría minimizar sus efectos deletéreos. Por tanto, el desequilibrio entre la activación del sistema nervioso simpático y la falta de modulación del sistema nervioso autónomo dará lugar a una alteración funcional de neutrófilos, natural killers y linfocitos T, entre otros7.

Hasta la fecha, encontramos en la literatura muy pocos estudios que valoren in vitro la funcionalidad del sistema inmune tras la HSA. Tal y como se ha comentado previamente, la mayoría de ellos se han centrado en el recuento celular o en el análisis de factores subrogados al sistema inmune7–10. Sin embargo, conocer la capacidad de respuesta inmunológica ante los patógenos tras la rotura aneurismática nos mostraría de una forma fehaciente el grado de inmunoparálisis que puede existir en esta afección. Únicamente existen 2 estudios que hayan evaluado de forma específica la capacidad de respuesta del sistema inmune en la HSA. En primer lugar, destacar el trabajo de Sarrafzadeh et al., en el que incluyen de forma monográfica una serie de 16 pacientes con HSA5. En su trabajo los autores analizan mediante citometría subpoblaciones celulares (CD4, CD8, natural killers, linfocitos B), así como la expresión del antígeno DR monocitario. Por otro lado, testan la funcionalidad del sistema inmune mediante la expresión de TNF-α y citoquinas (IFN-γ, IL-2) tras la exposición a endotoxinas y concanavalina A, respectivamente. El grupo alemán confirmó que el daño cerebral secundario a la HSA induce un estado de inmunodepresión que afecta a todos los grupos de pacientes, aunque en aquellos con una afectación neurológica mayor dicha situación no solo se prolongó más en el tiempo, sino que también se objetivaron mayores tasas de infecciones respiratorias. Estas diferencias en la distribución de las diferentes poblaciones celulares y en las citoquinas fueron mayores a partir del quinto día de evolución del sangrado. Aunque el escaso tamaño muestral imposibilitó un análisis más preciso de las causas, los autores postulan en su trabajo la posibilidad de que el aumento de neumonías en los pacientes con mayor afectación neurológica pudiera estar relacionado con la falta de reactividad del sistema inmune. En segundo lugar, encontramos un estudio más reciente, del grupo de Deknuydt et al., en el que exploran el estado inmunitario tras la lesión cerebral mediante el análisis de una población mixta de pacientes con traumatismo craneoencefálico y HSA espontánea6. La evaluación del sistema inmune innato, así como la respuesta inmune adquirida, son analizadas mediante la capacidad de formación de granulomas in vitro frente a Mycobacterium. Deknuydt et al. objetivan que el daño cerebral reduce la capacidad inmunológica para formar granulomas y altera la capacidad de maduración de los mismos, y que las estructuras que los componen se encuentran pobremente diferenciadas (bajo recuento de natural killer y células T γδ). Estos hallazgos eran, a su vez, más pronunciados en aquellos pacientes con infección respiratoria6.

En definitiva, a pesar de la importancia y magnitud de las complicaciones médicas de origen infeccioso tras la HSA, el papel de la inmunodepresión tras la misma se encuentra infraestudiado, máxime si lo comparamos con otras dolencias neurológicas, como el ictus isquémico7. Estas evidencias deben motivarnos al desarrollo de nuevos trabajos clínicos y experimentales, con un adecuado tamaño muestral, que traten de forma específica la situación del sistema inmune tras la HSA. De esta forma podríamos establecer nuevas estrategias terapéuticas, así como delimitar grupos de riesgo específicos. Desafortunadamente, los estudios disponibles en la actualidad no nos permiten un diagnóstico precoz de esta situación a la cabecera del paciente.

Financiación

Los datos recogidos en este manuscrito fueron presentados y discutidos en el XLVIII Congreso Nacional de la SEMICYUC, en la sección Inmunodepresión temporal en el paciente neurocrítico. Este trabajo forma parte de la beca de la Consejería de Salud de la Junta de Andalucía titulada Nuevas Dianas Terapéuticas en la Patología Cerebral Hemorrágica Grave de Origen Aneurismático (Código PI-0136-2012).

Conflicto de intereses

Los autores declaran no presentar ningún conflicto de intereses.

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