En las 2 últimas décadas se ha detectado en los pacientes críticos ingresados en los servicios o unidades de cuidados intensivos (UCI) un incremento de infecciones producidas por hongos, en especial por las diferentes especies de Candida1–5. Paralelamente se han descrito los escenarios clínicos en los que es frecuente identificar estas infecciones y se han propuesto diferentes escalas (Candida score, índice de Pittet) para seleccionar a aquellos pacientes con mayor riesgo de infección fúngica lo que ha llevado al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas (tratamiento anticipado)6–8. Diferentes sociedades científicas han publicado guías para el diagnóstico y tratamiento de estas infecciones coincidiendo todas ellas en la recomendación de utilizar candinas en el tratamiento empírico y dirigido de infecciones fúngicas probables o probadas en pacientes críticos con inestabilidad hemodinámica o exposición previa a azoles9–12.

En nuestro país existen comercializados 3 antifúngicos de la familia de las candinas. El último que fue aprobado para su uso clínico, en el año 2010, fue la micafungina (MCF)13. Este nuevo antifúngico ha demostrado una potente actividad in vitro frente a todas las especies de Candida spp., incluidas especies de C. no-albicans como Candida glabrata (C. glabrata) o Candida krusei que son más resistentes a fármacos como el fluconazol14,15. Su desarrollo clínico previo a la comercialización incluyó a más de 3.000 pacientes en distintos ensayos clínicos en todo el mundo, de los que más de 300 estaban en edad pediátrica16. La MCF ha demostrado su eficacia en estudios de equivalencia en candidiasis invasivas (adultos y niños, incluidos neonatos), en profilaxis de la infección por Candida spp. en pacientes sometidos a trasplante de células precursoras hematopoyéticas (adultos y niños, incluidos neonatos) y en la candidiasis esofágica (adultos) por lo cual ha sido aprobada para esas indicaciones por las agencias reguladoras de medicamentos16–21.

En los pacientes críticos la experiencia es limitada19 por lo que es necesario conocer en la práctica clínica real las indicaciones por las que se prescribe así como los factores que determinan la evolución de los pacientes en los que se administra. Por este motivo se ha desarrollado este estudio con la intención de describir el escenario de su utilización en el entorno de pacientes críticos, en UCI españolas.

Diseño del estudio. Estudio retrospectivo, observacional, de participación voluntaria y multicéntrico. Los datos se han obtenido de las historias clínicas de los pacientes ingresados en las UCI participantes. El estudio fue aprobado por el CEIC del hospital coordinador.

Sujeto de estudio. Se ha definido como el paciente ingresado en las UCI participantes entre marzo de 2011 y octubre de 2012 (ambos inclusive) que recibió MCF durante 5 o más días por cualquier motivo o indicación. El período de observación retrospectiva de cada paciente finalizó cuando el paciente fue dado de alta del hospital.

Variables del estudio. Para cada sujeto de estudio se ha cumplimentado un cuaderno de recogida de datos en el que se han incluido variables demográficas, características de los pacientes, nivel de gravedad al inicio del tratamiento valorados por el APACHE II22 y el SOFA23, motivos de indicación de MCF, localización de la infección, etiología, respuesta inflamatoria sistémica, dosis y días de tratamiento con MCF, forma de administración de la MCF (dosis de carga, primera elección, rescate, combinado), respuesta clínica y microbiológica, tolerabilidad, en especial función hepática valorada mediante la aplicación del índice MELD24 y del Child-Pugh25 al inicio y final del tratamiento con MCF, motivos de finalización y estado vital al alta de UCI y del hospital independientemente del motivo del exitus (mortalidad global). Los enfermos se clasificaron, de acuerdo con la enfermedad de base, en médicos, quirúrgicos, traumáticos y coronarios. Los pacientes coronarios fueron aquellos cuyo motivo de ingreso fue un síndrome isquémico agudo como angina o infarto de miocardio. Los pacientes traumáticos incluían a los pacientes cuyo motivo de ingreso eran lesiones agudas producidas por un traumatismo. Se incluyeron como pacientes quirúrgicos aquellos cuyo motivo de ingreso en UCI fue el control postoperatorio de una intervención programada. Los pacientes médicos eran aquellos cuyo motivo de ingreso no era ninguno de los anteriores, incluyéndose aquellos que ingresaron por complicaciones médicas después de una intervención quirúrgica.

Para identificar las distintas comorbilidades se han empleado las siguientes definiciones: diabetes mellitus, cuando el paciente precisa de insulina antes del ingreso en el hospital; enfermedad pulmonar obstructiva crónica, cuando se dispone de una espirometría forzada con una reducción del volumen espiratorio máximo en el primer segundo y del cociente volumen espiratorio máximo en el primer segundo/capacidad vital forzada; cirrosis hepática, si se ha confirmado mediante biopsia o existen signos de hipertensión portal como varices esofágicas o ascitis; neoplasia sólida, si se dispone de confirmación histológica; neoplasia hematológica, si está confirmada por diagnóstico de seguridad; inmunodeficiencia, si cumple los criterios de sida aceptados por los Centers for Disease Control 26 o si presenta otras inmunodeficiencias, ya sean congénitas o adquiridas; trasplante de órganos, si existe trasplante previo de pulmón, corazón, riñón, médula ósea u otros; neutropenia, si el recuento total de neutrófilos es menor de 500/l, previo al inicio del tratamiento con MCF; insuficiencia renal, cuando el paciente precisa cualquiera de las técnicas de depuración extrarrenal (hemodiálisis, diálisis peritoneal) en el momento de ingreso en el hospital; utilización de corticoides, si consume una dosis/día equivalente a 20mg de prednisona durante al menos 2 semanas; quimioterapia, haber recibido tratamiento con citostáticos en los 30 días previos al día del inicio de tratamiento con MCF, ya sea como tratamiento de una neoplasia, de un trasplante o por una enfermedad autoinmune. Los criterios utilizados para el diagnóstico de las distintas infecciones han sido los establecidos por los Centers for Disease Control27 y que son empleados en los estudios de vigilancia de pacientes críticos que se siguen en nuestro país28.

La variable principal del estudio ha sido la forma de prescripción de la MCF que se ha clasificado como: a) tratamiento profiláctico, b) tratamiento anticipado (sepsis grave, sin foco de infección), c) tratamiento empírico de una infección probada, y d) tratamiento dirigido de una infección documentada.

El tamaño muestral de este estudio observacional viene determinado por un criterio de viabilidad para llevar a cabo un estudio de estas características y no está basado, por tanto, en consideraciones de potencia estadística.

Análisis estadístico. Se presentan resúmenes descriptivos de los resultados en forma de tablas o gráficos. Las variables continuas se expresan como media, desviación estándar (DE), mínimo, percentil 25, percentil 50 (mediana), percentil 75 y las variables categóricas en forma de porcentajes de cada categoría. Con la finalidad de identificar las variables que mantienen asociación con la mortalidad intra-UCI, se llevó a efecto un análisis logístico multidimensional. En el análisis se incluyeron todas aquellas variables que en el análisis bivariado mostraron asociación significativa con la mortalidad. Las variables se introdujeron paso a paso en el modelo multivariante según el test de máxima verosimilitud hasta obtener el modelo final. Los análisis estadísticos se realizaron con el programa informático SPSS/18.0 (IBM Corp).

Se han incluido 139 pacientes en 19 UCI (media 7,3; mínimo 1-máximo 20) con un APACHE II en el momento de iniciar el tratamiento con la MCF de 20,6 (DE 7,7) y un SOFA de 8,4 (DE 4,3). Entre sus características principales destacan una edad media de 57,3 (17,1) años, 89 (64%) eran hombres y las patologías de base predominantes fueron quirúrgicas (53,2%) y médicas (44,6%). La estancia de los pacientes en UCI y en el hospital fue de 23,5 [13-45] y 44 [25-78] días de mediana respectivamente. Presentaron numerosas comorbilidades entre las que destacan la diabetes mellitus (25,2%), inmunosupresión (23,0%), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (18,7%), insuficiencia renal crónica (15,1%) y neoplasia sólida (15,1%). La mayoría de ellos utilizaban 4 o más dispositivos invasivos (84,2%), habían recibido antibióticos previamente (77%), precisaban de nutrición parenteral total (59%) y habían sido sometidos a cirugía antes de su ingreso en UCI (46%).

Las formas de prescripción de la MCF (tabla 1) fueron principalmente el tratamiento empírico de una infección probada en 51 (36,7%) casos, seguido del tratamiento anticipado en 50 (36,0%), en especial por aplicación del Candida score (32 casos), del tratamiento dirigido de una infección documentada en 23 (16,5%) y finalmente como profilaxis en 15 (10,8%) casos, en especial en el postoperatorio de cirugía gastroduodenal (10 casos) siendo menos frecuente como profilaxis en pacientes hematológicos con fiebre. Entre los motivos que han decidido su elección para tratamiento de una infección probada con o sin diagnóstico etiológico conocido (tabla 1) están la presencia de un paciente inestable (81; 58,3%), la sospecha de hongo multirresistente (78; 56,1%), la presencia de insuficiencia renal (62; 44,6%), la localización de la infección (60; 43,2%) y el espectro de MCF (57; 41,0%).

Las infecciones que motivaron la indicación de la MCF se incluyen en la tabla 2 predominando las peritonitis y/o abscesos abdominales (59; 42,4%) y las candidemias (25; 18,0%). En el 81,3% de los casos la infección se presentó como sepsis grave o shock séptico. La repercusión sistémica de las infecciones ha afectado predominantemente al aparato respiratorio (un 65,5% de los casos), al cardiovascular (54%) y al renal (43,2%). Se llegó a conocer el responsable de la infección en 101 casos y en 73 (53,5%) se identificaron uno o más hongos, en especial Candida albicans en 31 casos, y C. glabrata en 15 casos. En 7 ocasiones fue un Aspergillus spp.

La MCF se ha indicado como antifúngico de primera elección en 82 (59%) casos y como tratamiento de rescate en 57 (41%) en especial tras la utilización de fluconazol (34 ocasiones) y voriconazol (9 casos) (tabla 3). La mediana de días de estancia en UCI previos a la indicación de MCF fue de 7 [1-13,5] días. La dosis diaria más utilizada fue la de 100mg/día en 108 (77,7%) casos seguido de 150mg/día en 25 (18,8%). Solo en 9 (6,5%) casos se administró dosis de carga. La duración media del tratamiento con MCF ha sido de 13,1 (13) días, mediana 11 [6-14] días.

La respuesta clínica al finalizar el tratamiento con MCF fue valorada como de curación o mejoría en 72 (51,8%) ocasiones y de fracaso o sin cambios en 34 (24,4%) siendo el resto de caso no evaluables o indeterminados. La mayoría de los casos no evaluables correspondieron a tratamientos anticipados en los que no se pudo identificar una infección fúngica. La respuesta microbiológica fue clasificada como erradicación en 38 ocasiones (27,3%) y persistencia en 8 (5,8%) casos no siendo posible valorar la respuesta en el resto de los casos por falta de microbiología o por no realizarse seguimiento microbiológico. Los motivos para retirar la medicación se incluyen en la tabla 4.

El índice MELD se determinó al inicio del tratamiento en 111 ocasiones y en 104 pacientes en la semana posterior tras finalizar el tratamiento, siendo las medianas de 19 [11-24] y 14,5 [8-22] (p<0,001) respectivamente. La graduación de la función hepática mediante la aplicación de la escala de Child-Pugh se ha realizado en 124 casos al inicio del tratamiento y en 116 en la semana posterior a su finalización, observándose en las 2 ocasiones una mediana de 7 [6-8]. Los cambios en ambos índices durante el tratamiento con MCF se incluyen en la tabla 5. En 30 (21,6%) pacientes se han registrado 76 reacciones adversas durante la administración de MCF y solo una de ellas ha sido motivo de retirada de la medicación. Han predominado la presencia de hiperbilirrubinemia (11,5%), anemia (9,4%), fiebre (8,6%), hipocalcemia (7,2%), hipopotasemia (5,8%), hipomagnesemia (4,3%), diarrea (4,3%), bradicardia (1,4%), eritrodermia (1,4%), escalofríos (0,7%), dolores musculares (0,7%), náuseas (0,7%), fallo hepático (0,7%) y rash cutáneo y eosinofilia (0,7%). En 33 ocasiones los efectos adversos se han clasificado como moderados, en 30 como leves y en 13 como graves destacando en esta valoración 8 casos de hiperbilirrubinemia, 2 de anemia, y uno de hipocalcemia, de fiebre y un fallo hepático respectivamente. En 52 (68,4%) ocasiones la relación del efecto adverso con el uso de MCF ha sido valorada como dudosa, en 20 (26,3%) como posible y en 4 (5,3%) como probable, siendo clasificados en esta categoría un caso de fiebre, de hipomagnesemia, de fallo hepático y de rash cutáneo asociado a eosinofilia.

Fueron exitus durante su estancia en UCI 59 (42,4%) pacientes y otros 16 después de alta de UCI (mortalidad hospitalaria 53,9%). En la tabla 6 se incluye el análisis bivariado de las variables analizadas dependiendo de la mortalidad intra-UCI. Los factores relacionados con mortalidad fueron: trasplante de médula ósea (p=0,038), uso de NTP (p=0,042), necesidad de depuración extrarrenal (p=0,012) y los indicadores de fracaso orgánico al inicio del tratamiento: SOFA (p<0,001), índice MELD (p<0,001) e índice de Child-Pugh (p<0,001). La localización del foco de infección en un catéter ha sido un factor asociado con menor mortalidad (p=0,024). Los factores con riesgo independientes de mortalidad intra-UCI fueron el índice de Child-Pugh (OR 1,45: IC 95% 1,162-1,813; p=0,001) y el índice MELD (OR 1,05; IC 95% 1,011-1,099; p=0,014) al inicio del tratamiento. La capacidad de discriminación del modelo se comprobó calculando el área bajo la curva y su intervalo de confianza del 95% obteniéndose un resultado de 0,752 (0,658-0,846).

La principal aportación de este estudio ha sido describir el escenario clínico en el que se emplea MCF en pacientes críticos ingresados en UCI españolas. La mayoría de la información clínica disponible de la utilización de este antifúngico se basa en estudios aleatorizados, prospectivos, doble ciego, en los que los pacientes son seleccionados según rígidos criterios de inclusión y múltiples criterios de exclusión y en los que los pacientes críticos son solo una parte de ellos17,18,20,21.

La administración de MCF se realizó en casi la mitad de los casos como profilaxis o tratamiento anticipado en situaciones clínicas en las que el riesgo de desarrollo de una infección fúngica podría influir en la evolución de la enfermedad de base. Así, en nuestro estudio, se ha empleado como profilaxis en el postoperatorio de pacientes de cirugía gastroduodenal en la que se conoce una mayor presencia de hongos cuando se produce el fallo de sutura y la peritonitis secundaria, y también en el manejo del síndrome febril (sin infección documentada) en pacientes neutropénicos. Las evidencias de su efectividad en el primer escenario son escasas. Un reciente estudio, prospectivo, multicéntrico, comparativo y doble ciego, aun no publicado (http://clinicaltrials.gov/show/NCT01122368) ha comparado la administración de MCF frente a placebo en el postoperatorio de pacientes con alto riesgo quirúrgico sin demostrar diferencias en la tasa de infecciones fúngicas comprobadas entre ambos grupos (un 8,9% versus un 11,1% para el placebo y MCF respectivamente). Sobre el tratamiento de la neutropenia febril se han publicado varios estudios clínicos. En un ensayo clínico comparativo con fluconazol en pacientes trasplantados con células hematopoyéticas, la MCF demostró superioridad con respecto al comparador29, y en los estudios abiertos no comparativos en pacientes en tratamiento con quimioterapia por enfermedad hematológica maligna30–35 ha demostrado su efectividad en el manejo de la neutropenia febril. De igual manera se utiliza la MCF en pacientes con candidiasis multifocal o por aplicación del Candida score. En ambos casos se conoce la existencia de una colonización previa por Candida spp. y existen otros factores de riesgo que se han relacionado con infección fúngica invasiva. Un estudio reciente36 ha validado la fiabilidad del Candida score en la detección de infección fúngica invasiva y ha demostrado que los pacientes con cirugía abdominal complicada con un valor de Candida score>3 puntos desarrollaron una infección fúngica invasiva en el 30,3% de los casos lo que justificaría la utilización de antifúngicos en esta situación clínica.

En la otra mitad de los casos se ha empleado la MCF para el tratamiento de infecciones probadas en las que se sospecha o se conoce la presencia de hongos siendo este el escenario en el que se han realizado la mayoría de los ensayos clínicos con este antifúngico16–21. Las infecciones en las que se ha utilizado MCF en nuestro estudio con mayor frecuencia han sido peritonitis y/o abscesos abdominales y candidemias. Mientras que en candidemias existe evidencia con un número suficiente de pacientes en el que se demuestra su equivalencia en la respuesta clínica y microbiológica frente a caspofungina17 y anfotericina B liposomal18, no ocurre lo mismo en infecciones abdominales complicadas en las que el número de casos incluido fue muy reducido. La serie de pacientes de nuestro estudio sería una de las que aporta mayor información de la utilización de la MCF en este tipo de infecciones. En estudios experimentales previos37,38, la MCF ha demostrado conseguir concentraciones superiores a 1μg/ml en líquido ascítico y en exudado peritoneal en pacientes con peritonitis y una relación pK/pD en exudado peritoneal>100 para la mayoría de las cepas de Candida spp. lo que aseguraría su eficacia en el lugar de la infección aunque se necesita más información clínica para valorar su superioridad con respecto a las otras candinas.

En la práctica clínica real los pacientes en los que se ha indicado MCF en nuestro estudio están más graves que los incluidos en los estudios realizados en las fases previas a su comercialización e ingresados en UCI19, en la mayoría de los casos con fracaso de 2 o más órganos o sistemas como lo demuestra el valor del SOFA en el momento de su prescripción (superior a 8 puntos), con numerosas comorbilidades entre las que destaca la presencia de neoplasias sólidas o hematológicas en una cuarta parte de los casos. Este modelo de paciente ha aumentado su presencia en las UCI de nuestro país, como indican los datos del registro ENVIN-UCI en el año 2013, en el que el 13,4% de los pacientes ingresados más de 24h tenían un cáncer activo39.

La mayoría de los pacientes del presente estudio en los que se ha utilizado MCF precisaron de técnicas invasivas para el tratamiento o monitorización de las enfermedades de base y/o del fracaso de órganos o sistemas asociados a la enfermedad de base y a sus complicaciones. Casi todos precisaron ventilación mecánica y monitorización hemodinámica, y en una tercera parte, necesitaron técnicas de depuración extrarrenal. En esta última situación clínica se han realizado estudios específicos con las 3 candinas comercializadas40–42, observándose pequeñas diferencias en la adsorción de las moléculas a la membrana, que favorecen a MCF, sin que se haya podido demostrar por ello un impacto clínico relevante. En un estudio de práctica habitual que emplea los cartuchos utilizados mayoritariamente en nuestro país, la MCF ha demostrado niveles adecuados desde la primera dosis sin necesidad de dosis de carga40.

La mayoría de los hongos responsables de las infecciones tratada con MCF son del género Candida. Más de la mitad pertenecen a especies de Candida-no albicans, en especial C. glabrata. Esta proporción es frecuente en la etiología de las infecciones por hongos de pacientes críticos ingresados en UCI en las que predominan mayoritariamente las infecciones por Candida spp. (>95%) siendo mucho menos frecuentes las infecciones por Aspergillus spp. Aunque la única candina que tiene indicación para el tratamiento de las infecciones por Aspergillus spp. es la caspofungina43, en nuestro estudio se han tratado infecciones por este microorganismo con MCF en la mayoría de los casos en asociación con otros antifúngicos. Existen datos microbiológicos que demuestran la eficacia microbiológica de la MCF sobre Aspergillus44 pero la información clínica disponible es escasa y limitada a estudios observacionales45.

La respuesta clínica de la utilización de MCF en la práctica clínica es compleja de determinar ya que en la mitad de las indicaciones se ha utilizado como profilaxis o como tratamiento anticipado donde el objetivo era evitar que se desarrollara una infección producida por hongos. De igual manera, la respuesta microbiológica es difícil de evaluar ya que en los casos de profilaxis no existía una identificación previa de hongos y en los casos de tratamiento anticipado los aislamientos de hongos se han producido en muestras biológicas de mucosas sin significado clínico patológico. Solo en los casos en los que exista una infección fúngica probada como es la candidemia, es posible evaluar la respuesta clínica y microbiológica.

La mortalidad intra-UCI de los pacientes incluidos en nuestro estudio es elevada, superior al 42% y en general superior a la de los estudios aleatorizados de candidemias y/o candidiasis invasivas en los que se empleó MCF. En esos estudios la mortalidad osciló en torno al 30%17–19. Es posible que estas diferencias se deban a que en los ensayos clínicos se excluyeron los pacientes con elevado riesgo de fallecer y con fracasos establecidos de órganos o sistemas, mientras que en nuestro caso se analizaron todos aquellos que utilizaron MCF durante 5 o más días sin excluir a ningún paciente por la patología de base.

Los factores que se han asociado de forma independiente con la mortalidad intra-UCI han sido los indicadores de daño hepático, el índice MELD y el índice de Child-Pugh calculados el día de inicio del tratamiento con MCF. Ambos indicadores expresan el grado de fracaso de la función hepática y en nuestro estudio discriminaron la evolución de los pacientes mejor que otros indicadores de gravedad como el APACHE II y el SOFA. Estos indicadores de función hepática no se incluyen habitualmente en la valoración de los pacientes ingresados en UCI por lo que se desconoce su capacidad predictiva de evolución en la población de pacientes críticos. Ningún paciente en los que se utilizó MCF presentaba signos de hepatopatía grave en el momento de iniciar el tratamiento con MCF aunque en una cuarta parte de los casos se observó un empeoramiento del índice MELD y/o del índice de Child-Pugh durante el tratamiento por lo que se recomienda controlar ambos indicadores en aquellos pacientes con función hepática alterada en el momento de iniciar el tratamiento con MCF.

Las principales limitaciones de nuestro estudio se relacionan con su diseño retrospectivo y multicéntrico que introduce un sesgo de valoración, ya sea por la intervención de múltiples observadores, ya sea por las limitaciones de la documentación archivada ya que en algún caso no se ha encontrado información de todas las variables incluidas en el cuaderno de recogida de datos. Por otro lado, la valoración de la respuesta clínica y microbiológica está condicionada por el motivo de indicación del antifúngico no siendo igual para los casos en los que se emplea para tratamiento como para los casos en los que se utiliza como profilaxis. Finalmente, los indicadores de gravedad Child-Pugh y el índice MELD han sido desarrollados para pacientes con cirrosis hepática y hasta el momento no se han validado en pacientes no cirróticos.

En resumen, nuestro estudio ha identificado varios tipos de pacientes críticos (médicos y quirúrgicos) en los que se utiliza MCF, los motivos por los que se ha utilizado, las infecciones en las que es más frecuente su empleo y los factores de riesgo relacionados con la evolución en UCI. En este sentido, en esta población los indicadores que mejor discriminan la evolución de los pacientes son aquellos que evalúan la función hepática en el momento de iniciar el tratamiento.

El estudio ha sido financiado en parte con una donación de Astellas. España.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.