Presentamos el caso de un varón de 72 años ingresado en UCI por estado epiléptico persistente. El paciente cursaba ingreso por un episodio de convulsión tónico-clónica, y fue diagnosticado mediante resonancia magnética de un cavernoma frontal superior parasagital izquierdo y otro en opérculo fronto-parietal derecho. Al ingreso recibió propofol (200mg/h), morfina (40mg/día), carga de fenitoína (DPH) de 18mg/kg de peso real (1.600mg) y mantenimiento con 150mg/8 horas. A las 24 horas el nivel de DPH plasmática corregida con albúmina sérica según la fórmula de Sheiner y Tozer fue de 27,7 mcgr/ml. Se rebajó la dosis de DPH a 100mg/8 horas. Un electroencefalograma descartó actividad comicial, y se suspendió la sedación. El paciente despertó consciente, sin focalidad motora de extremidades, pero destacó una oftalmoplejia externa total (OET) con mirada al frente. La respuesta fotomotora pupilar directa y consensuada estaba conservada. Los reflejos óculo-cefálico y óculo-vestibular estaban ausentes. Por la focalidad bilateral y consciencia conservada, se pensó en un efecto adverso (EA) por DPH, y se cambió el tratamiento por valproato. A las 36 horas del ingreso el nivel de DPH fue de 26,7 mcgr/ml. El paciente fue sedado de nuevo por traqueobronquitis purulenta y broncoespasmo. La sedación se retiró a las 72 horas del ingreso y el paciente despertó con la misma focalidad ocular. Un nuevo nivel de DPH fue de 19,9 mcgr/ml. Una nueva TAC cerebral no demostró cambios significativos. Un día después el paciente recuperó la motilidad ocular y los reflejos óculo-cefálico y óculo-vestibular.

En la evolución presentó hiperamoniemia que se atribuyó al valproato, y finalmente quedó con levetiracetam, sin recurrencia del cuadro comicial. Fue dado de alta a los 22 días del ingreso.

La DPH, 5,5-difenil-2,4-imidazolidinodiona, es uno de los anticonvulsivantes más utilizados. Desde que se empleó por primera vez en la epilepsia en 1938 se han descrito numerosos EA, en proporción superior al resto de antiepilépticos. Esto puede deberse a su cinética dosis-dependiente, alta unión a albúmina plasmática (90%), y acción inductora del metabolismo. Su metabolismo es afectado además por polimorfismos genéticos sobre el citocromo P450-2C9 y P450-2C19, existiendo metabolizadores rápidos y lentos; por la edad, hasta los 10 años son necesarias dosis mayores; y por factores hormonales, durante el embarazo la progesterona induce el metabolismo y disminuye sus niveles9. La tabla 1 recoge los EA del tratamiento crónico y de la intoxicación aguda por DPH. El EA oftalmológico más frecuente de DPH es el nistagmo (1,2-4,2%).

Keane revisa por primera vez las causas de OET, y describe 31 pacientes que por frecuencia padecen: síndrome de Miller Fisher, Guillain-Barré, enfermedad cerebro-vascular, miastenia gravis, intoxicación por DPH, apoplejía pituitaria, metástasis de base craneal, botulismo, mucormicosis, y traumatismo. Otras enfermedades que pueden cursar con OET son la mordedura de serpiente y de garrapata, amiloidosis, enfermedad de Wernicke e hipertensión intracraneal.

La OET por DPH es infrecuente y la tabla 2 recoge los casos publicados. No incluimos 2 casos publicados por Rosenberg, porque el autor los atribuye a la combinación de una lesión aguda hemisférica y el efecto de sangre subaracnoidea o medicación anticonvulsivante sobre las vías vestíbulo-oculares. La conjunción de reversibilidad rápida, ausencia de compromiso tronco-encefálico, y nivel de DPH de 25 mcgr/ml, nos hacen pensar en DPH como causa de la oftalmoplejia. Desestimamos un caso publicado por Keane ya que no obtuvimos respuesta del autor acerca de si el paciente fue el mismo incluido en una serie anterior.

Quince casos conforman la escasa casuística. La causa más frecuente de intoxicación fue la dosis de carga terapéutica, seguida del gesto suicida. Solamente un paciente presentó OET con niveles de DPH en rango terapéutico, y el nivel plasmático medio fue 42,1 mcgr/ml (DE 16,3). El tiempo hasta la recuperación total fue muy variable (mediana 66 horas, Pk25-75 22,5-144).

Se han descrito varios mecanismos por los que DPH produce la sintomatología ocular. DPH aumenta los potenciales postsinápticos producidos por el ácido gamma-aminobutírico en la corteza cerebral y médula espinal. Este mismo efecto sobre el sistema vestíbulo-oculomotor se ha propuesto como el mecanismo por el que DPH afecta el reflejo óculo-vestibular. Además DPH aumenta la tasa de descarga de las células de Purkinje en el flocculus cerebeloso, potenciando el efecto inhibitorio que el cerebelo ejerce en el reflejo óculo-vestibular.

Pese a que se ha descrito un nivel umbral de DPH de 20 mcgr/ml para la aparición del nistagmo, y que en los casos recopilados de OET los niveles plasmáticos fueron casi siempre superiores a 20 mcgr/ml, no existe una buena correlación entre el nivel de DPH plasmática, tanto unida a proteínas como libre, y la aparición de nistagmo o ataxia. La discordancia entre el nivel plasmático de DPH y la expresión clínica podría deberse a la impregnación neuronal independiente del nivel plasmático, la variabilidad de la susceptibilidad de los sistemas motores oculares al fármaco, y la coexistencia de fármacos que desplacen a DPH de su unión a proteínas10.

En el manejo de la intoxicación se ha descrito el uso de carbón activado, ya que la absorción de DPH puede retrasarse por su falta de solubilidad y formar agregados intestinales. Numerosos trabajos han propuesto la utilidad de la diálisis ya que la constante de unión a proteínas es pequeña (k=6×103mol/l). Además, la hipoalbuminemia, muy prevalente en pacientes hospitalizados en general, hace que la fracción de DPH libre y por tanto dializable sea mayor.

La OET en pacientes críticos es infrecuente en ausencia de muerte encefálica o coma profundo, y en general los pacientes con coma metabólico y tóxico mantienen los reflejos óculo-vestibular y óculo-cefálico incluso con severa afectación de tronco-encéfalo. Cuando la OET se presenta en un paciente con consciencia conservada y tratamiento con DPH, se debería interpretar la exploración óculo-motora con cautela y descartar un EA por DPH, con el fin evitar costosas pruebas diagnósticas que pueden implicar además riesgos por la necesidad de transporte o uso de contrastes.

En nuestro conocimiento este es el segundo caso de OET por DPH descrito en España, y el segundo que asocia un estado de consciencia conservado.