Revisión exhaustiva de la literatura tanto de las bases bibliográficas electrónicas PubMed y Embase, como de bases de datos específicas de estudios de diagnóstico como MEDION, y de la Colaboración Cochrane, empleando como palabras clave: «procalcitonina», «procalcitonina plasmática», «biomarcadores», «diagnóstico», «neumonía nosocomial», «neumonía asociada a ventilación mecánica», «sensibilidad y especificidad» y «pacientes críticos», utilizando filtros para la detección de estudios en humanos, en edad adulta, sin restricción idiomática, eliminando revisiones sistemáticas y artículos de revisión, centrándonos principalmente en estudios prospectivos, estudios clínicos y ensayos clínicos de los últimos 20 años. Ampliamos la búsqueda con la revisión manual de las referencias de los artículos más relevantes.

Estrategia de búsqueda: («procalcitonin pneumonia»[tw] OR «procalcitonin»[MeSH term] OR «biomarkers» [MeSH term]) AND («diagnosis»[MeSH term] OR «diagnosis»[tw] OR «diagnos*»[tw] OR «Sensitivity»[tw] OR «Specificity»[tw] OR «Sensitivity and specificity»[MeSH term]) AND («nosocomial pneumonia»[MeSH term] OR «ventilator-associated pneumonia» [MeSH term] OR «ventilator-associated pneumonia»[tw] OR «VAP»[tw]) AND («Critical care»[tw]) OR «critical illness»[tw]).

Dos autores, de manera independiente, determinaron los artículos incluidos en la revisión sistemática, siendo resuelta cualquier discordancia por un tercer revisor. Los estudios recopilados debían recoger, de manera prospectiva, niveles plasmáticos de PCT y su relación con el desarrollo de NAVM o datos de rendimiento diagnóstico que permitieran reconstruir de manera individual la tabla 2×2 (valores de PCT frente a diagnóstico de NAVM). El grado de concordancia entre ambos revisores fue determinado mediante el estadístico K de Cohen.

El flujo de estudios derivado del análisis bibliográfico queda representado siguiendo las recomendaciones de la declaración PRISMA14, así como el análisis de la calidad metodológica de los estudios incluidos mediante el cuestionario Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies (QUADAS-2)15. Se siguieron los criterios de la iniciativa STARD tanto para la valoración de los estudios incluidos en el presente trabajo como para la confección y redacción del manuscrito16.

Se recogieron como datos a analizar de los estudios elegidos: el tipo de estudio, el tamaño muestral (número de pacientes y de episodios de NAVM), el tipo de paciente crítico incluido, los criterios de inclusión/exclusión, así como los criterios diagnósticos de neumonía y la prueba de referencia, la presencia de antibioterapia previa, el momento de aparición de la neumonía (precoz/tardía), el método de análisis de los niveles de PCT, los puntos de corte, el promedio de los valores de PCT en pacientes con o sin NAVM, la mortalidad de las series y los ítems que permitían la valoración de la calidad metodológica (QUADAS-2).

El tratamiento de los datos se llevó a cabo empleando como programas estadísticos Meta-DiSc 1.4 (Unidad de Bioestadística Clínica del Hospital Ramón y Cajal de Madrid, España)17 y EPIDAT 3.1 (programa de análisis epidemiológico de la Junta de Galicia, España)18.

Como primer paso, y debido a que los distintos trabajos usaban diferentes puntos de corte para la PCT plasmática, se determinó la presencia o no de «efecto umbral» mediante el análisis de la relación entre la sensibilidad y la especificidad de los estudios y el cálculo del coeficiente de correlación de Spearman (en caso de existir el citado efecto se pondría de manifiesto una correlación inversa significativa entre la sensibilidad y la especificidad), así como la representación gráfica del plano ROC entre la sensibilidad y 1-especificidad19. La ausencia de efecto umbral permitiría, como segundo paso, el cálculo ponderado de la sensibilidad, la especificidad, la razón de verosimilitud positiva y negativa (cocientes de probabilidad o likelihood ratios) (LR+/LR-) y la odds ratio diagnóstica (ORD), empleando para su cálculo el modelo de efectos aleatorios de DerSimonian-Laird junto con el modelo propuesto por Moses et al.20.

En caso contrario, es decir, si se determinase la existencia de efecto umbral, el promedio de índices no sería posible y se mostraría la curva sROC21 como resumen del rendimiento diagnóstico de PCT en NAVM, así como el cálculo del índice Q*, definido como el punto en el que la sensibilidad y la especificidad son iguales.

El estudio de la heterogeneidad de los trabajos, aparte del análisis del grado de homogeneidad metodológica, se evaluó mediante el estadístico Q (test Chi2) para determinar si la diferencia encontrada entre estudios es mayor que la esperada por el azar, considerando significativa una Chi2 con una p<0,10, y el índice de inconsistencia (I2)22 en un intento de cuantificar dicha heterogeneidad y considerándola apreciable para valores de I2>50%. Todo ello se complementó con el gráfico de Galbraith, que representa una medida del efecto (OR estandarizada) frente a otra de precisión. El impacto de determinados cofactores, tales como el tipo de pacientes, la calidad metodológica, la presencia de tratamiento antibiótico y el desarrollo de neumonías precoces o tardías, en el rendimiento diagnóstico y en la heterogeneidad de los estudios, se evaluó mediante técnicas de metarregresión o análisis de subgrupos en caso necesario21.

La detección de un posible sesgo de publicación se evaluó mediante el gráfico de embudo (funnel plot) y las pruebas regresión de Begg y de Egger23.

Se analizaron 7 trabajos, englobando un total de 373 pacientes y 434 episodios de sospecha de NAVM, de series de enfermos medicoquirúrgicos o médicos, ingresados todos ellos en SMI. Tan solo un estudio estuvo formado por pacientes ingresados en UCI tras sufrir un paro cardíaco. En todos los estudios los pacientes se incluyeron de manera consecutiva, necesitando como criterios de inclusión recibir al menos 48h de ventilación mecánica (en un trabajo 7 días y en otro más de 72h) y presentar signos radiológicos, clínicos y analíticos compatibles con neumonía. Si cumplían los criterios de inclusión se extraía una muestra sanguínea para la determinación de PCT, y la confirmación diagnóstica se determinaba por criterios microbiológicos (lavado broncoalveolar en 6 estudios y aspirado traqueal en otro). La tabla 1 resume las principales características de los estudios mencionados.

En todos los estudios se realizaron determinaciones cuantitativas de PCT en sangre mediante técnicas de inmunoanálisis, empleando tecnología time-resolved amplified cryptate emission technology –TRACE– con un analizador Kryptor® (Brahms Diagnostica, Berlín, Alemania).

El cuestionario QUADAS-2, diseñado para evaluar la calidad metodológica de los estudios de tests diagnósticos, incluye 4 dominios que analizan a los pacientes incluidos en los trabajos, el test diagnóstico a evaluar, la prueba de referencia y el flujo de pacientes dentro del estudio y el momento del diagnóstico final (flow and timing). Cada aspecto evaluado es clasificado como bajo riesgo de sesgo, alto riesgo, o sesgo no aclarado (si no hay datos suficientes en la publicación para contestar la pregunta correspondiente).

En los trabajos incluidos en la presente revisión, todos los pacientes fueron incorporados de manera consecutiva, se evitaron los diseños de casos-controles y no se produjeron exclusiones inapropiadas. En todos los estudios las cifras «umbrales» (puntos de corte de PCT) fueron especificados previamente, y en 5 de los 7 trabajos el test a estudio fue evaluado desconociendo el resultado del test de referencia (en los otros 2 trabajos no consta que fuera así). En el 100% de los estudios la prueba de referencia fue interpretada independientemente de los niveles de PCT, y en 6 de 7 trabajos, los autores pensamos que la prueba de referencia clasifica correctamente a los enfermos. El intervalo entre la realización del test diagnóstico y el de referencia es apropiado, todos los pacientes fueron sometidos a la prueba de referencia e incluidos en los análisis posteriores.

Además, en más de un 85% (6 de 7) de los trabajos, el espectro de los pacientes fue representativo de los que recibirían la prueba en la práctica habitual, se describieron con claridad los criterios de selección, se aplicaron tanto el test a estudio como el de referencia a toda la población (evitando sesgos de verificación diferencial y de verificación parcial respectivamente), ambas pruebas, tanto la determinación de PCT en sangre como la prueba de referencia son reproducibles, disponiendo de la misma información clínica para interpretar el test que la que se tiene en la práctica diaria. En la figura 2 se resumen gráficamente los riesgos de sesgos en cada uno de los 4 dominios, así como los problemas de aplicación que podemos encontrarnos a raíz de los resultados obtenidos.

Figura 2.

Resumen gráfico de los resultados obtenidos (en %) en los diferentes ítems del cuestionario QUADAS-2.

(0.19MB).

La concordancia entre los 2 investigadores a la hora de analizar la calidad metodológica fue elevada, con un índice kappa 0,86 (IC 95% 0,66-1,04). No encontramos datos que evidencien la existencia de sesgo de publicación gráficamente (fig. 3 A), ni aplicando el estadístico de Begg (Z: 1.501, p=0,133) ni el de Egger (t: 1.657, gl 5, p=0,158).

Figura 3.

A. Gráfico de embudo para la detección de sesgo de publicación. B. Gráfico de Galbraith para el análisis de heterogeneidad entre estudios.

(0.17MB).

Los pacientes con clínica evidente y cifras elevadas de PCT plasmática presentan un mayor riesgo elevado de sufrir NAVM (69 frente a 8,8%, OR 8,39, IC 95% 5,4-12,6). El coeficiente de correlación de Spearman entre sensibilidad y especificidad, de 0,667 (p=0,102), no fue indicativo de efecto umbral, permitiendo el cálculo del promedio de los distintos índices diagnósticos. Así, encontramos, respectivamente, valores de sensibilidad del 76,7% (IC 95% 69-82), de especificidad del 79,9% (IC 95% 74-84), de LR+ de 4,35 (IC 95% 2,48-7,62), de LR- de 0,26 (IC 95% 0,15-0,46) y ORD de 17,9 (IC 95% 10,1-31,7) (fig. 4).

Figura 4.

Área bajo la curva (A) para el diagnóstico de NAVM. Resumen de los valores de sensibilidad (B), especificidad (C), razón de verosimilitud positiva (LR+) (D) y negativa (LR−) (E) y odds ratio diagnóstica (F) de PCT plasmática en NAVM.

AUC: área bajo la curva. SE: error estándar. Q*: punto Q* como dato de rendimiento global del test.

(0.77MB).

No apreciamos heterogeneidad empleando el estadístico Q (Chi2 5,50, p=0,48) ni gráficamente (fig. 3 B). La representación gráfica de los valores agrupados de los distintos índices diagnósticos muestra cierta inconsistencia, a excepción de la ORD, lo que nos llevó al análisis de subgrupos. Analizamos la rentabilidad diagnóstica en función de diferentes puntos de corte de PCT plasmática y en pacientes sin exposición a tratamiento antibiótico y en situaciones de NAVM tardías. En la tabla 2 quedan recogidos los resultados obtenidos.

Creando un modelo de regresión (metarregresión) podemos analizar el impacto de determinados cofactores, incluidos en el modelo como variables independientes, en la validez diagnóstica (ORD), que en el modelo es la variable dependiente. La transformación exponencial de los coeficientes de cada variable independiente indican el cambio en el rendimiento diagnóstico de la prueba y el resultado se muestra como ODR relativa (rODR). En nuestro trabajo el rendimiento diagnóstico de la PCT plasmática se ve modificada por la exposición previa a antibióticos (rORD 0,11; IC 95% 0,02-0,069), que se ve disminuido por este hecho, y no así por el tipo de pacientes críticos (rORD 1,08, IC 95% 0,25-4,74), por la calidad metodológica de los estudios (rORD 1,04; IC 0,59-1,83) ni por el tiempo de desarrollo de la NAVM (rORD 2,91; IC 95% 0,37-2,28). Estos resultados confirman los mostrados en la tabla 2 y tiene una intención más explicativa y generadora de hipótesis que de mostrar algún tipo de evidencia estadística17,21.