El Servicio de Medicina Intensiva del Hospital Joan XXIII de Tarragona, en abril del 2020, llevó a cabo este proyecto con un grupo de trabajo de 4investigadores clínicos, con el fin de revisar la evidencia científica y desarrollar recomendaciones de especial interés para la práctica clínica diaria de pacientes con enfermedad COVID-19.

Las diferentes fuentes de bibliografía las revisaron 2investigadores de forma independiente. Para la elaboración de estas conclusiones se realizó una búsqueda de artículos publicados desde diciembre de 2019 hasta el 23 de abril de 2020 en las siguientes bases de datos: Medline (PubMed), Cochrane Library y ScienceDirect. Las palabras clave utilizadas de forma individual o combinada para dicha búsqueda fueron «COVID-19», «coronavirus», «dímero D», «coagulación intravascular diseminada» y «anticoagulación».

Respecto a los criterios de inclusión, debido al desconocimiento actual sobre esta nueva infección grave, se revisaron metaanálisis, estudios observacionales, artículos de revisión y guías clínicas referentes a pacientes adultos hospitalizados por enfermedad COVID-19. Para evaluar la calidad de la evidencia solo se tuvieron en cuenta los artículos originales.

En cuanto a los criterios de exclusión, se excluyeron los estudios que evaluaran población pediátrica, aquellos en idiomas distintos al español o al inglés o realizados en animales.

Se extrajo información de los estudios relacionada con el diseño, periodo de estudio, variables clínicas, análisis estadístico, factores de riesgo y posibles sesgos. Por último, todos los artículos fueron revisados por los otros 2clínicos del grupo, con amplia experiencia en investigación.

Se decidió plantear 4preguntas en formato PICO con interés clínico para obtener las conclusiones y la calidad de la evidencia se basó en el sistema Grading of Recommendations Assesment, Development and Evaluation (GRADE)9. En caso de desacuerdo, este fue resuelto mediante consenso del grupo.

Conclusión 1: el DD en pacientes con COVID-19 se asocia a mayor gravedad, progresión de la enfermedad, síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) y muerte (calidad de la evidencia baja).

Recomendación 1: Se recomienda monitorizar los niveles de dímero D al ingreso y cada 24-48 h como herramienta en la evaluación del pronóstico y de la progresión de la enfermedad (fuerza de la recomendación: débil a favor).

Cada vez es mayor el conocimiento sobre las alteraciones de la coagulación relativamente frecuentes en pacientes con COVID-19, en especial en aquellos casos más graves. La infección por SARS-CoV-2 parece producir un estado de hipercoagulabilidad sanguínea, ya que se han reportado alteraciones de la coagulación, nivel elevado de DD en gran proporción de pacientes10 e incremento gradual relacionados con la progresión de la enfermedad11. Todo ello podría ser explicado por la excesiva activación de la cascada de la coagulación y de las plaquetas, con la subsecuente formación de depósitos de fibrina intraalveolares (o microtrombos de fibrina sistémicos). Estos hallazgos son más característicos de pacientes con COVID-19 y SDRA. Esto es debido a la respuesta protrombótica, que intenta prevenir el daño alveolar difuso y evitar el escape del agente infeccioso a la circulación, pero en cambio, puede resultar en la formación de microtrombos pulmonares con efectos perjudiciales en la evolución del paciente12. No obstante, ciertas discrepancias pueden surgir de las acciones múltiples y a veces opuestas de la trombosis en el endotelio pulmonar después de la sepsis ya que, por un lado, la trombosis pulmonar leve favorece la reparación del endotelio dañado, mientras que la trombosis grave causa hipoxia y produce daño endotelial pulmonar13.

El DD es un producto de degradación de la fibrina que surge de 3reacciones: la conversión de fibrinógeno a fibrina por la trombina, la reticulación de fibrina por factor XIII activado y por degradación de fibrina por plasmina14. Esto implica que los niveles dependen tanto de la coagulación como de la activación de la fibrinólisis. El DD tiene una elevada sensibilidad en la presencia de enfermedad tromboembólica, pero su especificidad es pobre, ya que se encuentra elevado en otras situaciones. La sepsis (igual que el SDRA)15 se caracteriza por una marcada inhibición de la fibrinólisis, por lo que es probable que los niveles de DD en pacientes sépticos no reflejen de forma adecuada el grado de formación de fibrina16,17. De esta manera, se puede proponer que el uso aislado del DD para el diagnóstico de CID podría inducir a error. Asimismo, el DD se ha estudiado con anterioridad y se ha observado una alta prevalencia de valores elevados en casos de neumonía comunitaria18, sepsis grave o shock séptico19, lo que evidencia, además, su papel como predictor de mortalidad en sepsis20.

Conclusión 2: pocos estudios informan sobre la incidencia de CID de acuerdo con los criterios de la International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) y existe poca evidencia de que su presencia se asocie a mayor mortalidad (calidad de la evidencia: baja).

Recomendación 2: Se recomienda vigilancia diaria de los parámetros de coagulación y desarrollo de clínica trombótica o hemorrágica asociada para un diagnóstico precoz de CID de acuerdo con los criterios de la ISTH (fuerza de la recomendación: débil a favor).

De acuerdo con el Comité Científico y de Estandarización de la ISTH, la CID se define como un síndrome adquirido en el que ocurre una activación intravascular de los sistemas de coagulación de manera sistémica, caracterizada por fenómenos trombóticos o hemorrágicos, junto con alteraciones características en valores de laboratorio, que se acompaña de desarrollo de disfunción orgánica como expresión de la activación de la coagulación37 (tabla 3). La CID ha demostrado ser un predictor de mortalidad en pacientes con sepsis grave y shock séptico38.

Algunos estudios difieren en cuanto a la prevalencia de CID y su asociación con el pronóstico de la COVID-19 (tabla 4). Tang et al.4 observan que una gran proporción de pacientes fallecidos cumplían los criterios internacionales de CID según la ISTH (el 71,4% frente al 0,6% de los supervivientes). Se trata de un estudio con bajo nivel de evidencia, ya que el análisis se efectuó cuando una gran proporción de pacientes continuaban ingresados, sin reportar datos sobre la existencia de fallo multiorgánico, sepsis, SDRA ni clínica asociada de CID (trombosis o hemorragia). Por otro lado, Lodigiani et al.27 en su análisis objetivaron una incidencia de CID según los criterios de la ISTH mucho menor (2,2%), con mortalidad del 88% de los casos (n = 7). Otros trabajos26,34,39 han reportado incidencias entre el 6,4 y el 22%, aunque sin determinar el criterio que aplican para su diagnóstico. En cambio, Guan et al.28, en su estudio con 1.099 pacientes, 173 con enfermedad grave, solo reportaron un caso de CID (incidencia del 0,1%), sin tampoco definir los criterios empleados para su diagnóstico. Algunos de estos trabajos4,26,39 coinciden en reportar mayor incidencia de CID en aquellos pacientes que fallecieron, pero sin ajustar por factores de confusión.

Es posible, por tanto, que exista un sobrediagnóstico de CID, puesto que en la mayoría de las publicaciones se describe la alteración de parámetros aislados de laboratorio como evidencia de coagulopatía asociada a la enfermedad, sin llegar a cumplir estrictamente el diagnóstico de CID. Lippi et al.40 han publicado un metaanálisis de 9estudios sobre 1.779 pacientes con COVID-19, 399 de ellos (22,4%) con enfermedad grave. El análisis reveló que el recuento de plaquetas fue significativamente menor en pacientes más graves y menor aún en aquellos que fallecieron. En los 4estudios (n=1.427) que mostraron datos sobre la tasa de trombocitopenia, esta se asoció con un riesgo 5veces mayor de COVID-19 grave (OR 5,1; IC 95%: 1,8-14,6), sin hacer referencia a otros datos sugestivos de CID. En referencia a los tiempos de coagulación, Huang et al.23 encontraron tiempos de protrombina más elevados en pacientes críticos. Sin embargo, en otros 2trabajos22,24 observaron niveles mayores de DD y fibrinógeno en los pacientes más graves, pero sin evidenciar alteraciones en los tiempos de coagulación. También se han analizado las anomalías de la coagulación a través de pruebas tradicionales y perfiles de tromboelastometría en un grupo de 22 casos ingresados en UCI por COVID-19 comparados con controles sanos5. Los casos mostraron niveles de fibrinógeno y DD significativamente más altos en comparación con los controles (p < 0,0001). Además, se observaron perfiles de tromboelastometría con hipercoagulabilidad, como lo refleja el menor tiempo de formación de coágulos y la mayor firmeza máxima del coágulo (p < 0,001). Con ello, concluyen que los pacientes con COVID-19 con hiperfibrinogenemia (que resulta en una mayor formación de fibrina y polimerización que puede predisponer a la trombosis) presentan una hipercoagulabilidad grave, en lugar de una coagulopatía de consumo, como es la CID.

Asimismo, como afirma la Sociedad Americana de Hematología41, a diferencia del patrón que se observa en la CID clásica por sepsis bacteriana o traumatismo, la coagulopatía observada en pacientes con COVID-19 se caracteriza por elevación de fibrinógeno y DD, lo que se correlaciona con un aumento paralelo en los marcadores de inflamación, alargamiento del tiempo de protrombina y del tiempo parcial de tromboplastina activada, y la trombocitopenia, si aparece, suele ser leve o moderada. Además, tanto en la sepsis como en el SDRA también se encuentra un aumento de la actividad procoagulante con microtrombosis vasculares pulmonares (inmunotrombosis) y un descenso de la actividad fibrinolítica, que contribuye a la formación de fibrina debido a disfunción endotelial tras la respuesta proinflamatoria excesiva a la infección vírica. Estos microtrombos pulmonares de fibrina se han encontrado tanto en presencia como en ausencia de CID15. Por lo tanto, es posible que los hallazgos de laboratorio de los pacientes con COVID-19, como el aumento de productos de degradación del fibrinógeno/DD, no siempre se deban atribuir a CID.

En consecuencia, la coagulopatía asociada a enfermedad COVID-19 parece tener un patrón de hipercoagulabilidad diferente al de la coagulopatía de consumo. Algunos pacientes con infección grave por SARS-CoV-2 pueden desarrollar una coagulopatía que cumpla los criterios de CID según la ISTH, con activación fulminante de la coagulación y consumo de factores de coagulación, con trombocitopenia moderada-grave, prolongación del tiempo de protrombina y del tiempo parcial de tromboplastina activada, elevación marcada del DD y disminución del fibrinógeno. Sin embargo, la CID comprende un diagnóstico clínico y de laboratorio complejo que no puede determinarse exclusivamente a partir de datos aislados de laboratorio42 y, por lo tanto, no es posible con los datos de los que disponemos actualmente inferir su incidencia ni su relación con el pronóstico de los pacientes con neumonía por SARS-CoV-2.

Conclusión 3: no existe evidencia de que la anticoagulación empírica a dosis plenas o intermedias se asocie a mejor evolución en los pacientes con COVID-19 y dímero D elevado (calidad de la evidencia: ninguna).

Recomendación 3: No se puede recomendar el tratamiento anticoagulante empírico en pacientes con COVID-19 en función del nivel de DD. Solo debería administrarse en el contexto de un ensayo clínico controlado (fuerza de la recomendación: fuerte en contra).

En la coagulopatía, independientemente de su causa, el tratamiento de la afección subyacente es primordial. En el caso de la infección de COVID-19, dada la ausencia de un tratamiento específico que haya demostrado beneficio3, el tratamiento de soporte es el único que en la actualidad puede mejorar el curso de la enfermedad. En la bibliografía reciente se halla que la COVID-19 puede predisponer al desarrollo de complicaciones tromboembólicas arteriales y venosas, debido a la inflamación excesiva, la hipoxia, la inmovilización y el posible desarrollo de CID. Klok et al.7 reportaron en una serie de 184 pacientes críticos con neumonía por SARS-CoV-2 una incidencia acumulada del 31%, incluyendo tromboembolia venosa y trombosis arterial.

Se ha descrito que la trombosis microvascular está implicada en la insuficiencia respiratoria hipoxémica en algunos pacientes con COVID-19. Los estudios de autopsia hasta la fecha son limitados, pero algunos indican trombosis microvascular en la circulación pulmonar43,44. En consecuencia, se ha contemplado el posible beneficio de administrar anticoagulación terapéutica para el tratamiento de pacientes críticos graves con nivel alto de DD o parámetros de coagulación anormales (coagulopatía o CID)8,45. Un claro ejemplo de ello son las recomendaciones de la Sociedad Española de Medicina Intensiva, Crítica y Unidades Coronarias (SEMICYUC)46, que incluyen valorar la anticoagulación en pacientes con DD elevado (>2.000 ng/ml). De forma similar, el Grupo de Trabajo de Trombosis Cardiovascular de la Sociedad Española de Cardiología47 ha elaborado un consenso basado en la opinión de los autores o en series con pocos casos de pacientes, en el que recomienda tratamiento anticoagulante en aquellos casos de COVID-19 grave con riesgo tromboembólico elevado, definido entre otros como nivel elevado de DD o parámetros proinflamatorios elevados.

Sin embargo, no existe a día de hoy evidencia científica que apoye la implementación de dicho tratamiento. De hecho, solo se ha encontrado en la búsqueda realizada el artículo de Tang et al.48, que incluye a 449 pacientes, y que compara a aquellos que recibieron heparina (7 días de heparina de bajo peso molecular o heparina no fraccionada) respecto de los que no la recibieron. La mortalidad fue del 29,8%, sin observar diferencias a los 28 días entre el grupo de heparina frente al de no heparina (30,2 vs. 29,7%). Los autores utilizan el sepsis-induced coagulopathy score (SIC)49 en lugar del CID score de la ISTH37. Con dicha clasificación, el 21,6% de los pacientes reunieron criterios de SIC score ≥ 4 y, en ellos, la administración de heparina se asoció a menor mortalidad (40,0 vs. 64,2%; p = 0,03), pero no en los pacientes con SIC score < 4. De forma similar, en los pacientes con DD > 3μg/mL (6 veces el límite superior de la normalidad) la administración de heparina se asoció con una reducción del 20% en la mortalidad. Sin embargo, este estudio muestra limitaciones importantes, ya que no analiza el uso de tratamiento anticoagulante, sino que compara el uso de heparina como profilaxis (uso recomendado en pacientes hospitalizados, considerado como buena práctica clínica) con su no uso (mala praxis). Asimismo, se trata de un estudio retrospectivo, con posible sesgo de selección, que no presenta características de los grupos comparados en cuanto a gravedad y no elabora un análisis multivariado para evaluar SIC y mortalidad. Por todo ello, estos resultados deben interpretarse con mucha cautela.

De acuerdo con la mayoría de las publicaciones hasta la fecha50, no existe indicación para la anticoagulación empírica a dosis plenas en pacientes con enfermedad COVID-19, a menos que se haya documentado trombosis clínica o tromboembolia51 o exista otra indicación clásica para su uso (válvula protésica mecánica, fibrilación auricular, etc.). De hecho, hasta la fecha no existe evidencia publicada que justifique el aumento de dosis de heparina en el caso de pacientes con COVID-19 grave, por lo que solo debería utilizarse en el contexto de un ensayo clínico controlado. De otra forma se consideraría mala práctica clínica. En efecto, los nuevos tratamientos deben estudiarse en ensayos aleatorizados controlados para comprender realmente tanto sus beneficios como sus riesgos52. Muchas de las hipótesis fallidas en investigación clínica de los últimos 30 años han resurgido con la esperanza de proporcionar nuevos tratamientos para COVID-19. Mantener los principios de la medicina basada en la evidencia en la atención de pacientes críticos, como sí se demostró en ensayos aleatorizados multicéntricos, mejorará los resultados de estos pacientes con COVID-19 grave.

De forma similar, muchos protocolos institucionales, incluidos los de la Sociedad Española de Hematología53, han optado por administrar tromboprofilaxis de intensidad intermedia (es decir, la dosis diaria habitual de heparina de bajo peso molecular profiláctica 2veces al día), y ha propuesto su uso en aquellos casos con riesgo elevado de trombosis7, aun sin evidencia científica que lo apoye. De hecho, tanto la Organización Mundial de la Salud54 como distintas sociedades50 continúan recomendando dosis habituales de tromboprofilaxis farmacológica.

Es evidente que la tromboprofilaxis debe administrarse a todos los pacientes ingresados en el hospital de acuerdo con las guías de práctica clínica actuales51,55. En el caso de los pacientes hospitalizados con COVID-19, con mayor riesgo trombótico por sus condiciones y por el estado procoagulante asociado a la enfermedad, también se debe mantener la recomendación actual de utilizar heparina a dosis habitual profiláctica (heparina de bajo peso molecular diaria ajustada por peso y aclaramiento renal o fondaparinux, propuesto sobre la heparina no fraccionada para reducir el contacto), para prevenir eventos trombóticos46,56. Un panel de expertos médicos de China y Europa han desarrollado un consenso basado en la evidencia sobre la profilaxis y el manejo de la enfermedad tromboembólica asociada con COVID-19 que lo confirma57. Se debe mantener la tromboprofilaxis, a pesar de las pruebas de coagulación anormales, en ausencia de hemorragia activa y se debería retirar solo si el recuento de plaquetas es inferior a 25-30×109/L. La tromboprofilaxis mecánica debe usarse cuando la farmacológica está contraindicada41,46.

Conclusión 4: no existe evidencia que justifique el uso de anticoagulación en la CID asociada a COVID-19 (calidad de la evidencia: ninguna).

Recomendación: No se puede recomendar la administración de tratamiento anticoagulante en pacientes con CID asociada a COVID-19, excepto en casos con fenómenos trombóticos evidenciados (fuerza de la recomendación: débil en contra).

En el caso de CID confirmada asociada a la enfermedad por SARS-CoV2, como en la CID por cualquier otra causa, la efectividad de la terapia anticoagulante es controvertida a pesar de los múltiples ensayos controlados aleatorizados49. La resolución del evento desencadenante o enfermedad subyacente es el pilar fundamental en el tratamiento del síndrome, sin haberse demostrado que el tratamiento anticoagulante mejore el pronóstico de la enfermedad58. Por lo tanto, si no existe otra indicación para la anticoagulación (fenómenos isquémicos documentados o púrpura fulminans), en estos pacientes solo deberíamos administrar tromboprofilaxis50.