INTRODUCCIÓN

La vancomicina es un antibiótico perteneciente a la familia de los glicopéptidos, cuya importancia en terapéutica antiinfecciosa ha aumentado en los últimos años debido al incremento de infecciones causadas por Staphylococcus aureus resistentes a cloxacilina1,2. La vancomicina es un antimicrobiano cuya capacidad bactericida no depende de la concentración sérica, sino que su máxima actividad bactericida se obtiene cuando alcanza concentraciones séricas 4 o 5 veces superiores a la concentración mínima inhibitoria (CMI) del microorganismo causante de la infección3,4. En los últimos años, se ha sugerido que la vancomicina debería ser administrada de tal manera que se pueda prolongar el tiempo en que el antimicrobiano excede la CMI del patógeno causante del cuadro clínico. Para conseguir este objetivo es necesario disminuir el intervalo de administración de dosis o administrar el antibiótico en perfusión continua. El parámetro farmacodinámico que mejor predice la eficacia terapéutica de los antibióticos cuya actividad bactericida no depende de la concentración sérica del medicamento, es el área bajo la curva de 24 horas3. La administración de vancomicina en perfusión continua permite mantener durante más tiempo niveles constantes del antibiótico en sangre por encima de la CMI del microorganismo causante de la infección, y mayor penetración del antibiótico en diferentes tejidos como el líquido cefalorraquídeo5 y el líquido pleural6.

El planteamiento farmacocinético de los antibióticos en los pacientes de las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) está siendo modificado en los últimos años debido a que este tipo de pacientes presenta un volumen extracelular muy aumentado, probablemente por balances hídricos positivos, que condiciona aumento del espacio intersticial, cambios agudos en el peso corporal, hipoproteinemia, hipoalbuminemia y valores bajos de hematocrito5, entre otros. Gran parte de estos pacientes pueden presentar cierto grado de deterioro de la función renal y frecuentemente es necesario utilizar técnicas de depuración extrarrenal y/o extrahepáticas continuas. Todos estos cambios en la fisiopatología de los pacientes de las UCI conducen a variaciones importantes de los parámetros farmacocinéticos, entre otros la vida media de eliminación del fármaco, el volumen de distribución y su aclaramiento.

La administración de vancomicina en perfusión continua es una alternativa más en el modo de administración de este fármaco que ha sido recientemente reevaluada3,7. Permite optimizar el tiempo que la concentración del antibiótico se mantiene por encima de su CMI y realizar un ajuste posológico más sencillo y barato debido a que la concentración sérica es más estable una vez alcanzado el equilibrio estacionario, siendo necesario realizar menos determinaciones del nivel sérico del fármaco alcanzado, y se asocia con menos efectos adversos8. Requiere además un menor tiempo de cuidados de enfermería con un menor riesgo de errores9.

El objetivo principal de nuestro estudio fue valorar la eficacia clínica y la incidencia de nefrotoxicidad y otros efectos adversos (neurotoxicidad, síndrome de hombre rojo, neutropenia, reacciones cutáneas, fiebre, etc.) relacionados con el empleo de vancomicina en perfusión continua en pacientes críticos de una UCI.

PACIENTES Y MÉTODOS

Se ha realizado un estudio prospectivo, descriptivo durante el período comprendido entre el 1 de septiembre de 2002 y el 31 de diciembre de 2002. El ámbito en el que ha sido realizado es la UCI Polivalente de adultos del Hospital Universitario Doce de Octubre de Madrid.

Fueron incluidos en el estudio todos los pacientes ingresados en esta UCI durante el período mencionado, mayores de 18 años de edad, con sospecha clínica o diagnóstico de infección por cocos grampositivos que fueron tratados con vancomicina en perfusión continua.

La pauta posológica empleada consistió en la administración de una dosis inicial de carga de 15 mg/kg de peso diluido en 250 ml de suero salino al 0,9% administrada en 60 minutos (la dosis de carga fue estándar en todos los pacientes sin ser ajustada a la función renal basal). Al finalizar la dosis de carga, se comenzó perfusión continua de mantenimiento a dosis de 30 mg/kg diluido en 250 ml de suero salino al 0,9% cada 12 horas. Se realizaron niveles séricos de vancomicina cada 48 horas, considerando rango terapéutico entre 15-25 µg/ml. El ajuste posológico se efectuó en función de los niveles séricos obtenidos según se describe en la tabla 1.

Todas las infecciones que aparecieron en las primeras 72 horas de ingreso fueron consideradas precoces10-12. Para valorar la eficacia clínica del antibiótico fueron aceptados los siguientes criterios: a) curación, la resolución de los signos y síntomas clínicos de infección; b) mejoría, la resolución parcial de los signos y síntomas, y c) fracaso, la persistencia o progresión de los síntomas y signos basales relacionados con la infección o la aparición de hallazgos clínicos nuevos, compatibles con una infección activa6.

Se observó la frecuencia de aparición de efectos adversos relacionados con el antibiótico, siendo comparada con la descrita en la literatura1. Las definiciones de los efectos adversos fueron: a) nefrotoxicidad: elevación igual o superior al 50% de la creatinina sérica tras el inicio del tratamiento con vancomicina, para ello se midieron los niveles de creatinina sérica diaria y se calculó el aclaramiento de creatinina antes de iniciar el tratamiento y posteriormente una vez a la semana; b) síndrome del "hombre rojo": aparición de prurito, enrojecimiento, hormigueo, taquicardia y exantema macular eritematoso con afectación fundamentalmente de la cara, cuello, parte alta del tronco, espalda y brazos sin afectar al resto del cuerpo, acompañándose en ocasiones de hipotensión y shock1,2; c) neurotoxicidad del nervio acústico (VIII par craneal): aparición de acúfenos y pérdida de audición para tonos altos1,2, y d) neutropenia13: recuento de neutrófilos inferiores a 1 x 109/l, realizándose hemogramas diarios. También se observó la aparición de fiebre y escalofríos.

Se registraron los antecedentes personales que pudieran ser factores de riesgo para la aparición de los distintos efectos adversos: diabetes mellitus, etilismo crónico, hepatopatía, inmunodepresión farmacológica o hematooncológica, y administración de antibioterapia de amplio espectro previa. Del mismo modo, se analizó la administración conjunta con otros fármacos nefrotóxicos y ototóxicos como los aminoglucósidos, el ácido etacrínico, inmunosupresores (ciclosporina; FK-506), que pudieran favorecer la aparición de los diferentes efectos tóxicos.

Los datos se expresan como media y desviación estándar (DE) para las variables continuas y porcentajes para las variables categóricas.

RESULTADOS

Durante el período de estudio fueron ingresados 110 pacientes, de los cuales 18 (16,36%) fueron tratados con vancomicina en perfusión continua. El APACHE II medio al ingreso de los pacientes incluidos fue 16,7 (DE: 7,59). La edad media de los pacientes fue de 61,93 (DE: 15,55) años, siendo 14 mujeres. Los factores de riesgo que presentaron los pacientes para aparición de nefrotoxidad y otros efectos adversos fueron los siguientes: 2 diabetes mellitus; 1 etilismo crónico con hepatopatía; 3 inmunodeprimidos debido a enfermedades hematológicas y oncológicas, y 8 habían sido tratados con antibioterapia de amplio espectro previamente. El motivo de ingreso fue: shock séptico, 7; insuficiencia respiratoria grave, 6; disminución del nivel de conciencia, 5 (tabla 2).

Se inició tratamiento antibiótico conociendo el microorganismo y el foco infeccioso en 18 pacientes, mientras que en 4 el tratamiento fue empírico. Los microorganismos aislados en los cultivos microbiológicos fueron: S. epidermidis, 7; S. aureus oxacilina-sensible, 2; Streptococcus spp., otros cocos grampositivos (Enterococcus faecium, S. hominis, oxacilina-resistente y Enterococcus faecalis), 2. Nueve pacientes presentaron infección precoz.

La dosis media de vancomicina administrada fue de 25,8 (DE: 8,5) mg/kg/día. La duración media del tratamiento fue de 13,8 (DE: 10,8) días (rango 2-38 días). Los niveles plasmáticos medios de vancomicina fueron de 18,1 (12,7 µg/ml). Los niveles séricos de vancomicina presentaron una DE muy elevada debido a que hubo un paciente que falleció precozmente sin poder obtener niveles terapéuticos y otro caso en el que se obtuvieron niveles séricos de vancomicina iguales o superiores a 30 µg/ml. En todos los pacientes se asociaron antibióticos ß-lactámicos, en 11 aminoglucósidos y en 9 otros antibióticos.

Once pacientes presentaron mejoría y 4 empeoraron clínicamente. Tres pacientes fallecieron debido a fracaso multiorgánico. Fue preciso suspender el tratamiento con vancomicina por deterioro de la función renal en 2, que fueron tratados con hemodiafiltración venovenosa continua.

DISCUSIÓN

La eficacia clínica en nuestro estudio se estima en un 60%, habiendo incluido en el grupo de éxito terapéutico a aquellos pacientes que han presentado mejoría clínica y curación, debido a que las características del paciente crítico dificultan la clara diferenciación entre ambos grupos. Este valor es ligeramente superior a los descritos en la literatura7,8 para la administración de vancomicina en dosis múltiples (30%). Actualmente no se dispone de ensayos clínicos con asignación aleatoria que comparen la administración de vancomicina en perfusión continua con la administración con dosis múltiples. El fallo terapéutico se asocia a una mayor puntuación en el APACHE II al ingreso en la UCI.

La incidencia de nefrotoxicidad de la vancomicina es variable1,2, aunque en los últimos años es menor debido a una mayor purificación del fármaco y a la administración del mismo en perfusión lenta (en 60 minutos aproximadamente). En general, este efecto adverso es reversible al suspender la administración del antibiótico. Según nuestros resultados 2 pacientes presentaron deterioro de la función renal, lo que obligó a la retirada de la vancomicina. Sin embargo, el desarrollo del deterioro de la función renal se objetivó en el contexto de fallo multiorgánico, no pudiendo ser considerado exclusivamente como efecto adverso del fármaco. La aparición del síndrome de "hombre rojo" está relacionada con la administración intravenosa rápida del fármaco. Para evitarlo, se recomienda en la literatura la perfusión lenta del mismo, a una velocidad de aproximadamente 500 mg/h. En nuestro estudio, la dosis inicial de carga ha sido administrada a mayor velocidad, sin observarse la aparición de dicha sintomatología.

La ototoxicidad es una reacción adversa de baja frecuencia1,2. Se asocia a tratamientos prolongados y/o al empleo de concentraciones plasmáticas del antibiótico elevadas (> 80 µg/ml) mantenidas durante varios días. Es difícil valorar la incidencia de aparición de alteraciones auditivas, debido a que no realizamos controles audiométricos previos a la administración del tratamiento, aunque bien es cierto que no se han registrado acúfenos ni disminución de audición (en los pacientes que podían manifestar esta sintomatología), tampoco objetivamos niveles séricos tan elevados como los descritos en la literatura. Únicamente un paciente inmunodeprimido presentó neutropenia. Ningún enfermo tuvo reacciones cutáneas ni fiebre farmacológica atribuible a la vancomicina, cuya incidencia varía un 4%-5%1,2. En nuestro estudio la vancomicina fue administrada a través de una vía venosa central en todos los pacientes, por lo que en ningún caso apareció flebitis.

Podemos concluir que la incidencia de nefrotoxicidad y otras reacciones adversas es inferior a los resultados descritos en la literatura con las pautas posológicas de vancomicina en dosis múltiple1,2. En este estudio no se encontraron otros efectos adversos descritos en la literatura, ni nuevos signos o síntomas que se pudieran atribuir a la administración del antibiótico.

La administración en perfusión continua de la vancomicina permite disminuir el número de manipulaciones realizadas en las llaves de los catéteres empleados para la perfusión, lo que supone un menor riesgo para desarrollar infecciones relacionadas con catéteres y una mayor comodidad de administración. Del mismo modo, permite reducir las cargas en tiempo de enfermería8,14-17.