Se realizó una revisión sistemática de la literatura científica disponible de acuerdo con las recomendaciones de las guías Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA)7. El protocolo de nuestro estudio se registró y publicó en el International Prospective Register of Systematic Reviews: CRD42022359045.

Se realizó una búsqueda en las bases de datos Medline, Web of Science Core Collection (Thomson Reuters) y Scopus (Elsevier) hasta el 1 de agosto de 2022. La estrategia de búsqueda se realizó combinando los términos MeSH y operadores booleanos apropiados como ((Pneumothorax) AND (COVID-19)) OR ((pneumomediastinum) AND (COVID-19)) OR ((barotrauma [MeSH Terms]) AND (SARS COV-2[MeSH Terms])). Además, la búsqueda se completó examinando las referencias de los artículos incluidos para aumentar la sensibilidad de la búsqueda.

La búsqueda se limitó a investigación original, incluidos los estudios observacionales (diseño de cohortes o de casos y controles), a los idiomas inglés o español y a los trabajos que fueran de acceso libre. Se excluyeron otros tipos de artículos, como informes de casos, cartas de investigación o actas de congresos.

Los requisitos de elegibilidad de los estudios eran que los pacientes que se incluyesen fuesen mayores de edad, con un diagnóstico de laboratorio de COVID-19 mediante reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) y con una presentación clínica que abarcase NTX atraumático, NMD o NPC bien en su presentación inicial o durante el tratamiento de la neumonía por SARS-CoV-2. Por tanto, y siguiendo el acrónimo PICOS, la población (P) incluyó a pacientes con COVID-19, la intervención o exposición (I) fue la presentación clínica de NTX y/o NMD, la comparación (C) fue la ausencia de presentación clínica como NTX y/o NMD, el resultado (O) fue la mortalidad y el diseño de estudio (S) fueron estudios longitudinales8.

El resultado primario de interés fue la mortalidad estratificada en función del evento acontecido. Los resultados secundarios de interés fueron los factores de riesgo precipitantes del NTX y/o NMD y el impacto de estos en términos de duración de la estancia en la UCI.

La evaluación de la calidad de los estudios incluidos se realizó mediante la Escala de Newcastle-Ottawa (Newcastle-Ottawa Score, NOS) de 9 estrellas9 por los 3 primeros autores independientemente. Se evaluó el riesgo de sesgo en relación con la selección, la comparabilidad y los resultados. Se consideró de alta calidad (bajo riesgo de sesgo) a los estudios que obtuvieron 8 o 9 puntos; de calidad media (riesgo de sesgo medio) a los estudios que obtuvieron 6 o 7 puntos y de baja calidad (alto riesgo de sesgo) a los estudios que obtuvieron 5 puntos o menos.

La extracción de datos fue realizada por los 3 primeros autores independientemente para garantizar el cumplimiento de las guías PRISMA. Se utilizó un formulario estandarizado predefinido que recogía la información de interés de los estudios seleccionados. Los datos incluidos en dicho formulario fueron los siguientes:

• a)

  Nombre del primer autor.

• b)

  Tipo de diseño del estudio.

• c)

  Año de publicación.

• d)

  País de realización.

• e)

  Edad de la población estudiada.

• f)

  Sexo.

• g)

  Comorbilidades asociadas en el momento del diagnóstico.

• h)

  Tipo de evento: NTX, NMD o NPC.

• i)

  Tipo de soporte ventilatorio: ninguno, oxigenoterapia de bajo flujo convencional, ONAF, VMNI o VMI.

• j)

  Parámetro relacionado con el intercambio gaseoso, como la PaO2/FiO2.

• k)

  Repercusión clínica valorada por la mortalidad hospitalaria.

Las variables cuantitativas se expresaron como odds ratio (OR) y diferencias de medias (DM) con intervalos de confianza (IC) del 95%. Se aplicó el método de ponderación de la varianza inversa, con un modelo de efectos aleatorios, y se analizó la heterogeneidad mediante el estadístico I2 con valores de corte convencionales para la heterogeneidad alta (>75%), moderada (50-75%) y baja (<50%), y la prueba Q de Cochran, con un nivel de significación fijado en p<0,20. Se realizaron pruebas de 2 colas con valores significativos fijados en p<0,05. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el programa informático Cochrane Review Manager 3.0. Además, se realizó el test de Egger para analizar la sensibilidad del riesgo de sesgo a través del software estadístico Stata V.15 (Stata Corp, College Station, TX, EE. UU.).

La estrategia de búsqueda planteada arrojó un total de 1.102 artículos publicados. La identificación de los registros duplicados y su posterior exclusión redujo a 541 los artículos para el cribado. Tras el proceso de cribado y elegibilidad, únicamente se incluyeron 12 estudios en esta revisión que cumplieron los criterios de inclusión10–21. El resumen del proceso de selección de artículos se muestra en la figura 1.

Figura 1.

Diagrama de flujo del proceso de selección de los estudios incluidos en esta revisión sistemática, según las directrices PRISMA7.

(0.5MB).

Los 12 estudios incluidos recogían datos de un total de 4.901 pacientes. La distribución geográfica de los estudios encontrados fue variada: 4 (33,33%) trabajos fueron realizados en el continente americano (exclusivamente en Estados Unidos), 3 (25%) estudios en el europeo, 4 (33,33%) en Medio Oriente y uno (8,33%) en el continente asiático. La mayoría de los pacientes incluidos en los artículos recogidos fueron hombres, representando un 62,34% del total (n=3.060). Las comorbilidades más frecuentemente encontradas al ingreso de los pacientes recogidos en los diferentes estudios fueron diabetes mellitus (72,27% del total de los estudios incluidos), hipertensión arterial (68,18%), EPOC (59,09%), enfermedad renal crónica (45,45%), enfermedad coronaria (45,45%) y cáncer (31,81%). Todos los trabajos recogieron la aparición de NTX entre la población evaluada, a excepción de 2 de ellos20,21. El desarrollo de NMD se observó en 9 de los estudios incluidos (75%) y el de NPC en 2 de ellos (16,66%). La tabla 1 recoge las características principales de los estudios seleccionados.

El análisis cuantitativo se dividió en varios subgrupos. La odds ratio para los estudios que evaluaron la mortalidad de NTX, NMD y NTX+NMD atraumáticos se muestra en la figura 2. El análisis agrupado resultó en una OR de 1,42 (IC 95%: 0,80-2,51), con heterogeneidad alta (I2=79,00%; p<0,00001), pero hubo diferencias entre los subgrupos evaluados. El subgrupo que evaluó la mortalidad del NMD arrojó una OR=2,36 (IC 95%: 1,35-4,12), aunque el índice de heterogeneidad I2 tuvo un valor del 52% mostrando una heterogeneidad estadísticamente significativa (p=0,13). Por otro lado, se evaluó la mortalidad estratificando en función de la región geográfica donde se desarrollaron los estudios (Europa occidental+EE. UU. frente a otros), como se puede observar en la figura 1 del material suplementario. La OR fue 1,51 (IC 95%: 0,92-2,49) para los países de Europa occidental+EE. UU. frente a la OR de 1,42 (IC 95%: 0,22-7,33) del resto de países. Aun así cabe destacar la elevada heterogeneidad que se continuó encontrando (I2=79,00%; p<0,00001).

Figura 2.

Diagrama de bosque que evalúa la mortalidad en los pacientes con NTX, NMD o NTX junto NMD atraumáticos.

(0.66MB).

La diferencia de medias de la PaO2/FiO2 fue –43,16mmHg (IC 95%: –56,40 a –29,92) con un bajo índice de heterogeneidad (I2=26%; p=0,25). Estos resultados indican que la media del grupo de pacientes que desarrollaron NTX y/o NMD atraumáticos fue menor en comparación con el grupo que no desarrolló el evento a estudio. En concreto, la diferencia es mayor en el subgrupo que desarrolló NMD con una diferencia de medias estimada en –45,89 (IC 95%: –70,45 a –21,33), pero con un alto índice de heterogeneidad (I2=52%; p=0,12). Sin embargo, en el caso del desarrollo del NTX las diferencias de medias estimadas fueron similares a las del subgrupo anterior, pero el índice de heterogeneidad mostrado fue bajo (I2=0%; p=0,68), como se puede apreciar en la figura 3. Es importante destacar la cautela con la que se han de interpretar estos estudios debido al limitado tamaño muestral y la cantidad de estudios incluidos en este diagrama de bosque.

Figura 3.

Diagrama de bosque para el resultado del parámetro ventilatorio PaO2/FiO2 del grupo de pacientes con NTX o NMD atraumático estratificado según el evento producido.

(0.45MB).

La calidad de los estudios incluidos en el metaanálisis fue evaluada en función del riesgo de sesgo de selección, de comparación y de resultado, como indica la NOS. La puntuación media de todos los estudios fue 5,91 (mediana 5,5, rango 4-8). El 50% de los estudios (n=6) tuvo un alto riesgo de sesgo (puntuación igual o menor a 5), un cuarto de los estudios (n=3) presentó un riesgo de sesgo moderado (puntuación entre 6 y 7) y el 25% restante (n=3) mostró un bajo riesgo de sesgo (puntuación entre 8 y 9). La figura 4 resume los principales resultados de la evaluación del riesgo de sesgo, que se puede consultar más detalladamente en la figura 2 del material suplementario. El sesgo de publicación del riesgo de mortalidad en pacientes con NTX y/o NMD atraumáticos se representó en un diagrama de embudo, como se muestra en la figura 5. La silueta del gráfico no mostró sesgos significativos. Esto se comprobó con la realización del test de Egger para el efecto de estudios pequeños, que no fue estadísticamente significativo (p=0,700), como se muestra en la figura 3 del material suplementario.

Figura 4.

Resumen gráfico del riesgo de sesgo de los estudios incluidos en el metaanálisis. Los elementos evaluados son clasificados en función del riesgo de selección, comparación y resultado.

(0.24MB).

Figura 5.

Gráfico de embudo en la evaluación del riesgo de publicación de los estudios incluidos en el metaanálisis con respecto a la mortalidad.

(0.14MB).

Las epidemias de coronavirus informadas con anterioridad, SARS en China en 2002, mostraron asociación entre la presentación clínica de neumonía y el desarrollo de NTX y NMD22. Algunos virus de la familia del SARS presentan un mecanismo de entrada celular a través de la proteína convertidora de angiotensina ii (ECA II)23. Los neumocitos son células con abundantes receptores ECA II, aunque no son las únicas de nuestro organismo. Por ejemplo, el tubo digestivo es otro órgano que presenta abundantes receptores de ECA II y se han estudiado diferentes estrategias terapéuticas dirigidas a estas moléculas para algunas enfermedades, como la diabetes mellitus tipo 2 o la enfermedad de Crohn24. Así mismo, se han descrito casos de neumoperitoneo espontáneo en pacientes graves con COVID-196.

La respuesta frente al virus por parte del hospedador se basa en una liberación prolongada de citoquinas proinflamatorias y anticuerpos dirigidos contra este microorganismo intracelular y que, como consecuencia de este ataque inmunológico, acaba dañando la pared alveolar. La función de los macrófagos perialveolares justifica la condensación radiológica y la imposibilidad de un intercambio gaseoso adecuado que precipita un descenso en el índice PaO2/FiO2 y el desarrollo del SDRA25. Esta rotura alveolar ha sido propuesta como la base fisiopatológica del NTX y NMD espontáneo en pacientes no ventilados. En cambio, el NTX asociado a barotrauma se produce por el llamado efecto Macklin. Este efecto justifica la disección que produce el aire intrapulmonar del intersticio broncopulmonar hacia el hilio pulmonar, ya en el mediastino26. Ambas entidades clínicas son emergencias médicas que requieren una rápida actuación clínica. El manejo mayoritario de estos eventos se realiza a través de la inserción de un catéter de drenaje torácico con apoyo ventilatorio con una PEEP lo más baja posible27. Estos autores también consideran la VILI (ventilator-induced lung injury) como un posible mecanismo causal y proponen algunas actuaciones preventivas para paliar su desarrollo, como que el volumen corriente y el esfuerzo respiratorio sea limitado, que los niveles de PEEP se ajusten a cada paciente de una manera óptima y que se haga un esfuerzo en discernir qué pacientes verdaderamente necesitan ser intubados y ventilados mecánicamente.

Por otro lado, cabe destacar que la realización de TC ha sido esencial en el diagnóstico de la mayoría de los estudios informados en la literatura28,29. La disyuntiva acerca de si verdaderamente se debe a una complicación propia de esta enfermedad o a un mejor rendimiento diagnóstico de las pruebas solicitadas llevó a Knox et al.5 a realizar un estudio multicéntrico donde evaluaban los casos de NTX y NMD prepandémicos en comparación con los ocurridos durante la pandemia en una gran cohorte de pacientes críticos. Sus datos arrojaron que verdaderamente existe un mayor riesgo de desarrollar NTX atraumáticos como complicación de la infección por COVID-19. Estos resultados van en la misma línea que los obtenidos por nuestro estudio, aunque con un menor riesgo y un IC más limitado.

Se ha demostrado que la infección por COVID-19 produce un debilitamiento pulmonar que puede estar asociado al desarrollo de NTX y NMD de manera atraumática30. La identificación de dichos eventos como atraumáticos podría hacer más homogéneos los estudios realizados sobre un mismo evento. Este motivo nos mueve a proponer la identificación de una nueva entidad clínica bajo el nombre de debilidad pulmonar asociada a COVID-19 (DPAC).

Nuestro estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, la alta heterogeneidad de los estudios incluidos hace que los resultados obtenidos se tengan que interpretar con cautela. Esta heterogeneidad se ha basado en la variabilidad en el diseño y la medio-baja calidad de la mayoría de los estudios. A esto se suma el alto riesgo de sesgo en el adecuado seguimiento del estudio con diseño de casos y controles para valorar la mortalidad en el metaanálisis. A pesar de que la inclusión de este estudio aumentó la sensibilidad de la búsqueda y minimizó un posible sesgo de publicación, puede dificultar la interpretación de este análisis21. Por otro lado, y desde una perspectiva metodológica, no se contactó con autores de trabajos previos para conocer en profundidad diferentes aspectos de los datos publicados y acerca de posibles estudios aun sin publicar, ya que no se incluyó artículos procedentes de la literatura gris. Además, la estrategia de búsqueda es posible que no haya alcanzado unos niveles óptimos de sensibilidad y especificidad debido a que la búsqueda por conglomerados de otros estudios identificados arrojó varios estudios que no habíamos identificado en la búsqueda bibliográfica.

Como puntos fuertes este estudio establece la necesidad de identificar como entidad clínica la DPAC, ya que podría mejorar la homogeneidad de futuros estudios y aportar un mayor consenso en el manejo del paciente crítico, además de establecer diferencias entre la identificación de factores de confusión y factores que verdaderamente puedan intervenir o pronosticar el desarrollo de los eventos descritos en este estudio. Finalmente, las secuelas generales derivadas de la COVID-19 han sido clínicamente relevantes31,32. Este motivo haría interesante conocer las posibles secuelas de los pacientes recuperados de estos eventos a largo plazo.