En un estudio en 8 pacientes en HDCVV, la t1/2 de piperacilina/tazobactam fue 4 veces mayor a la descrita en voluntarios sanos y la dosis de 2/0,25g c/8h proporcionó un T>CMI superior al 50% para bacterias susceptibles al antibiótico (CMI≤16mg/L)10.

Capellier et al. observaron que piperacilina no se eliminó de forma significativa por HFCVV (la t1/2 mostró valores 5 veces superiores a pacientes con buena función renal)11. Por ello, en hemofiltración con flujos de efluente bajos (0,6-0,8L/h), recomendaron una dosis de 4g/12h de piperacilina. En otro estudio en HFCVV, 14 pacientes con diferentes grados de disfunción renal recibieron 4/0,5g c/6-8h12. La contribución de la TCDE respecto al Clt fue mayor en pacientes con función renal peor. En pacientes anúricos, el índice T>CMI fue del 100% frente a todos los patógenos con CMI≤64mg/L. En pacientes con Clcr: 10-50mL/min tratados con 4/0,5g c/6h, el T>CMI fue del 100% para patógenos con CMI≤32mg/L, mientras que se redujo al 55% si la CMI=64mg/L. En pacientes con función renal conservada, 4/0,5g c/6h permitió obtener T>CMI del 55% para bacterias con CMI=32mg/L y del 17% para CMI=64mg/L.

Valtonen et al. determinaron la eliminación del antibiótico en 6 pacientes durante distintas TCDE13: (i) HFCVV, (ii) HDFCVV QD=1L/h y (iii) HDFCVV QD=2L/h. La hemodiafiltración fue significativamente más efectiva que la hemofiltración en la eliminación del antibiótico (29% de la dosis de piperacilina eliminada por HFCVV, 42-46% por HDFCVV QD=1-2L/h). A las 9-12h posdosis las Cp fueron inferiores a las CMI de patógenos con sensibilidad disminuida a piperacilina/tazobactam (CMI 16-32mg/L) en 4 de los pacientes. Por ello, los autores recomendaron 4/0,5g c/8h en pacientes con AKI sometidos a HFCVV o HDFCVV.

En 12 pacientes en HFCVV (Qef=2.82L/h) y tratados con ceftazidima (2g/8h), el ClTCDE supuso solo un tercio del Clt del antibiótico14. Según los autores ceftazidima podría haberse eliminado por vías diferentes a la renal o haberse adsorbido por el hemofiltro. La t1/2 superó 2 veces el valor observado en pacientes con buena función renal. El porcentaje de T>CMI para bacterias con CMI de 4, 8 y 16mg/L fue del 202, 149 y 95%, respectivamente.

La hemodiafiltración eliminó ceftazidima eficazmente y supuso el 54% de la eliminación total del antibiótico en 7 pacientes tratados con una dosis de carga de 2g, seguidos de 3g en perfusión15. Este régimen posológico permitió obtener Css de ceftazidima cercanas a 30mg/L en todos los pacientes, superando más de 4 veces la CMI de microorganismos susceptibles (CMI≤4mg/L). En otro estudio en 3 pacientes en tratamiento con ceftazidima y HDFCVV, el 18,6-29,9% de la dosis se eliminó durante 12h por hemodiafiltración, porcentaje menor al observado por Mariat et al. (55%)16. Esta diferencia podría deberse a menor flujo sanguíneo, de diálisis y de reposición. Las Cp del antibiótico tras una única dosis de 1g fueron 4 y 14 veces mayores que las observadas en voluntarios sanos a las 6 y 12h posdosis, respectivamente. En base a estos resultados, los autores recomendaron 1g/día de ceftazidima en pacientes con infecciones graves sometidos a HDFCVV.

En el estudio de Isla et al., 4 pacientes críticos con distintos grados de función renal recibieron 1-2g/6h17. La contribución de la TCDE (HFCVV en 2 pacientes, HDFCVV en otros 2) a la eliminación del fármaco fue mayor en pacientes con función renal peor. Los autores concluyeron que 1g/6h sería excesivo en pacientes anúricos por comportar una Cmin>30mg/L con riesgo de efectos adversos. Sin embargo serían necesarias dosis altas (2g/6h) en pacientes con buena función renal.

En un estudio en 6 pacientes se observó que la HDFCVV es efectiva para eliminar cefepime18. En comparación con pacientes con función renal normal, la Cmax fue menor, la t1/2 mayor y el Vd similar. Según los autores, dosis de 2g/12h alcanzarían concentraciones efectivas, ya que las Css superaron la CMI de bacterias sensibles (CMI≤4mg/L), siendo la mayor parte del tiempo 5 veces superiores a ese valor. En otro estudio en 4 pacientes en HFCVV o HDFCVV tratados con 2g/8h, la eliminación de cefepime por la TCDE supuso aproximadamente el 29% del Clt19. El T>CMI fue del 100% para bacterias sensibles (CMI≤8mg/L). En este estudio, el Clt de cefepime está ligeramente aumentado respecto a otros estudios en pacientes anúricos, posiblemente porque los pacientes presentaban función renal residual (Clcr=24,7mL/min).

Cefepime se eliminó en gran magnitud en 12 pacientes en HFCVV o HDFCVV (dosis de cefepime 1-2g c/12-24h)20. El ClTCDE de cefepime supuso el 40% del Clt en hemofiltración y el 59% en hemodiafiltración. La t1/2 fue significativamente menor en los pacientes en hemodiafiltración respecto a hemofiltración, aunque no se apreciaron diferencias significativas en el Clt y Sc entre las 2 técnicas. Se concluyó que, durante HFCVV o HDFCVV, dosis de 2g/24h o 1g/12h permiten obtener Css adecuadas para tratar la mayoría de infecciones por Gram-negativos (CMI≤8mg/L).

En 12 pacientes en HFCVV tratados con 500mg/6-8h la técnica de depuración elimininó aproximadamente el 18% de la dosis de imipenem y el 61% de la dosis de cilastatina21. El ClTCDE supuso el 20% del Clt. La t1/2 de imipenem y cilastatina fue aproximadamente 3 y 9 veces el valor observado en voluntarios sanos, respectivamente. En este estudio eran necesarios 500mg/6h para garantizar una CminSS>4mg/L. Fish et al. encontraron resultados similares al estudio anterior al comparar las 2 técnicas (HDFCVV y HFCVV) en 12 pacientes tratados con 500mg c/8-12h22. Las TCDE representaron un 25-32% del Clt. La eliminación no renal del fármaco supuso un 70-75% del Clt (mucho mayor que en voluntarios sanos: 25-45% del Clt). En este estudio se consideró como objetivo un T>CMI superior al 40-50% para garantizar eficacia clínica y prevenir resistencias. Los valores de CminSS obtenidos en ambas técnicas fueron infraterapéuticos (1,1-1,4mg/L) por lo que los autores recomendaron 500mg/12-8h en infecciones causadas por patógenos con CMI≤2mg/L y de 500mg/6h para microorganismos con CMI entre 4 y 8mg/L.

En 9 pacientes tratados con HFCVV y una dosis única de 1g de meropenem, el Clt y la t1/2 fueron comparables a los observados en voluntarios sanos23. La hemofiltración eliminó el 36% de la dosis. Los pacientes estaban anúricos, por lo que Clr se consideró negligible. La gran diferencia observada entre el Clt y el ClTCDE no pudo ser explicada adecuadamente y se cuestionó si podía ser por una eliminación no renal muy elevada, por la adsorción de meropenem al hemofiltro o por otras causas desconocidas. En este estudio, el QR era elevado (2,75L/h) y la reposición fue posfiltro, lo que pudo contribuir a la elevada eliminación de meropenem. Los requerimientos diarios de meropenem calculados para garantizar Cp≥12mg/L tras la primera dosis fueron de 2.482±321mg. Se concluyó que 1g/8h sería una buena pauta para tratar infecciones graves causadas por bacterias sensibles al antibiótico. Tegeder et al. hallaron resultados diferentes en 9 pacientes en HFCVV tratados con 500mg/8-12h24. El Clt y el ClTCDE fueron mucho menores que los obtenidos en el estudio previo. El menor QR de este estudio (1,1L/h) podría haber contribuido a una menor eliminación del antibiótico. El 47% de la dosis se eliminó por hemofiltración. En los pacientes estudiados, 500mg/12h produjo una Css=14mg/L y T>CMI de 10h para bacterias con CMI para meropenem de 8mg/L. Una dosis de 500mg/8h proporcionó Css=18mg/L y T>CMI durante todo el intervalo terapéutico para bacterias con CMI≤8mg/L.

La contribución de la hemofiltración a la eliminación total de meropenem fue menor en el estudio de Ververs et al. en comparación con los 2 estudios anteriores (el ClTCDE supuso el 23% del Clt), siendo el Clt y el ClTCDE similares al estudio realizado por Tegeder et al.25. El QR fue menor que en el estudio de Thalhammer et al. (1,5L/h), contribuyendo a una menor eliminación del antibiótico. En este caso se recomendaron 500mg/12h para el tratamiento de infecciones causadas por bacterias sensibles (CMI≤4mg/L).

Resultados similares hallaron Krueger et al. en 8 pacientes en HFCVV tratados con 500mg/12h26. Para bacterias susceptibles (4mg/L), las Cp superaron la CMI durante el 40% del intervalo terapéutico. La CMI para bacterias con sensibilidad intermedia a meropenem (8mg/L) se cubrió durante un 33% del intervalo terapéutico. Aproximadamente el 31% de la dosis se recuperó en el hemofiltrado. Los autores concluyeron que 500mg/12h proporciona Css apropiadas para tratar infecciones causadas por bacterias sensibles al antibiótico.

El principal determinante de la eliminación de meropenem por la técnica de depuración fue el Qef según un estudio realizado en 10 pacientes sometidos a HFCVV con QR muy elevados (4,4L/h)27. El ClTCDE fue superior al descrito en los estudios previos con Qef mucho menores. En base a estos resultados, se recomendó 1g/8h en pacientes sometidos a hemofiltración de alto flujo (Qef=4-6L/h) para mantener Css>4mg/L.

Meyer et al. describieron el caso de un paciente sometido a HDFCVV tratado con meropenem (1g/12h)28. La proporción de fármaco recuperado en efluente fue mucho menor que la recuperada en orina en voluntarios con función renal normal (18 vs 63%). La Cmin a las 12h tras la tercera dosis fue 4,5mg/L, superior a la CMI para la mayoría de microorganismos susceptibles. Los autores recomendaron 1g/12h en pacientes sometidos a HDFCVV.

En el estudio de Isla et al. 20 pacientes con diferentes grados de insuficiencia renal sometidos a hemofiltración o hemodiafiltración recibieron 500mg, 1g o 2g c/6-8h29. El Sc (0,80±0,12) fue similar a la fracción libre de meropenem y no se afectó por el grado de insuficiencia renal. El Clt fue significativamente mayor en los pacientes con Clcr>50mL/min respecto a los otros 2 grupos. La contribución de la TCDE en la eliminación de meropenem fue mayor en insuficiencia renal grave o moderada respecto a pacientes con Clcr>50mL/min. En el grupo con Clcr<10mL/min se alcanzó una CminSS>4mg/L con 500mg/6h o 1g/8h, pero no con 500mg/8h. En los pacientes con insuficiencia renal moderada, se alcanzaron valores de CminSS>2mg/L con 500mg/6h, pero no con 1g/8h. En los pacientes con Clcr>50mL/min, la CminSS fue infraterapéutica (<1mg/L) incluso a dosis de 2g/8h.

Giles et al. compararon 2 grupos de pacientes tratados con meropenem 1g/12h30. Un grupo recibió HDFCVV y el otro HFCVV. El ClTCDE fue mayor durante la hemodiafiltración respecto a la hemofiltración (38,9 vs 25mL/min) y la t1/2 fue menor (4,44 vs 5,89h). Las Css superaron 4mg/L durante el 67% del intervalo posológico en ambos casos. Solo en 3 pacientes se observaron CminSS<4mg/L. Los autores recomendaron 1g/12h en ambas técnicas (Qef≤3L/h) para infecciones producidas por bacterias sensibles a meropenem. Sin embargo, debería considerarse una dosis diaria mayor en microorganismos con sensibilidad intermedia y el empleo de perfusiones extendidas del fármaco, lo que facilitaría optimizar el índice farmacocinético/farmacodinámico (FC/FD) T>CMI.

Valtonen et al. presentaron resultados similares en 6 pacientes sometidos a HFCVV o HDFCVV (QR 1-2 L/h)31. La t1/2 fue significativamente mayor durante HFCVV respecto a HDFCVV (7,5h vs 5,6-4,8h). El Clt de meropenem fue significativamente mayor en HDFCVV. Durante 12h, la HFCVV contribuyó un 13% a la eliminación de 1g de meropenem, mientras que la hemodiafiltración contribuyó un 33-40%, en función del QR. Con la dosis de 1g/12h, las Cp del antibiótico superaron las CMI de patógenos con CMI≤8mg/L. Los autores recomendaron 500mg/8h en HFCVV y 1g/12h en HDFCVV.

Krueger et al. también recomendaron 1g/12h en HDFCVV en base a los resultados en 9 pacientes32. La t1/2 de meropenem fue similar a las obtenidas en estudios previos, aproximadamente 4 veces mayor a la descrita en voluntarios sanos y claramente más corta que en pacientes con insuficiencia renal crónica terminal. El T>CMI fue del 100% para bacterias con CMI≤8mg/L. El ClHDFCVV supuso aproximadamente el 50% del Clt del fármaco, representando la eliminación no renal el otro 50%. La dosis propuesta por Robatel et al. fue 750mg/8h o 1.500mg/12h en base a los resultados en 15 pacientes sometidos a HDFCVV33. Estas dosis permitían, en todos los pacientes, obtener CminSS>4mg/L durante un mínimo del 75% del intervalo posológico.

Seis pacientes sometidos a HDFCVV se aleatorizaron a recibir meropenem en perfusión intermitente (1g/12h, en 12-20 minutos) o en perfusión continua34. La determinación de las Cp por «High Pressure Liquid Chromatography» (HPLC), permitió observar una pérdida del 7% a las 12h a temperatura ambiente, por lo que el grupo tratado con perfusión continua recibió perfusiones de 1g durante 12h. Tras 4-5h, las Cp de meropenem fueron mayores en perfusión continua respecto a la perfusión intermitente. Las Css durante la perfusión continua fueron 18,6mg/L. En el grupo tratado con perfusión intermitente la Cp fue menor a 18,6mg/L a las 4h, alcanzando 8,2mg/L al final del intervalo de 12h. El porcentaje de tiempo en el que las Cp superaron las CMI de los microorganismos fue mayor en el grupo tratado con perfusión continua. Para cubrir P. aeruginosa con resistencia intermedia a meropenem (CMI=8mg/L), era preciso alcanzar una Cp media de 12mg/L. La perfusión continua podría ser una buena alternativa en este tipo de infecciones. Asimismo, perfusiones extendidas de 3-4h podrían también optimizar el índice FC/FD.

Ohchi et al. compararon la farmacocinética de doripenem (250mg IV en 60 minutos) durante HDFCVV de bajo flujo (6 pacientes, Qb=100mL/min, QD=500mL/h, QR=300mL/h) o flujo más elevado (2 pacientes, Qb=100mL/min, QD=1,5L/h, QR=900mL/h)35. Los parámetros farmacocinéticos de doripenem en el grupo de mayor Qef fueron similares a los observados en pacientes con Clcr>50mL/min. La contribución de la HDFCVV a la eliminación de doripenem fue mínima en el grupo de bajo flujo. Los autores concluyeron que sería razonable una dosis de doripenem de 1-1,5g/día en HDFCVV con Qef=2L/h. Sin embargo, con Qef=0,8L/h sería suficiente 250mg/12h.

Barrie et al. describen un caso clínico de HDFCVV en un paciente que inició ciprofloxacino (200mg dosis de carga, seguida de infusión continua 800mg en 24h) tras desarrollar neumonía por P. aeruginosa36. El Sc fue 0,5, sugiriendo que la hemodiafiltración es moderadamente efectiva en la eliminación de ciprofloxacino. La Cp media de ciprofloxacino fue 1,77mg/L (dentro del margen recomendado) y la infección se resolvió.

Malone et al. estudiaron la farmacocinética de ciprofloxacino (400mg/12-24h) en 10 pacientes sometidos a HFCVV o HDFCVV37. El ClTCDE representó el 17% del Clt. El Clt fue muy variable: 0,34-1,7mL/min/kg, comparado con 7-8mL/min/kg en pacientes con función renal normal. El Sc de ciprofloxacino fue 0,67 en hemofiltración y 0,63 en hemodiafiltración. Los autores recomendaron 400mg/día para mantener Cmax efectivas.

En otro estudio con 6 pacientes en HDFCVV, se obtuvieron resultados similares con 200mg/8h IV. La hemodiafiltración fue responsable de eliminar el 21±10% de la dosis38. En 3 pacientes la t1/2 osciló entre 7-11h, mientras que en otros 2, los valores fueron de 4,5 y 5,4h (similares a pacientes con función renal normal). Solo en un paciente la t1/2 fue superior (22,3h), probablemente debido a insuficiencia hepática asociada. El AUC0-24 calculado fue 48,3±8,7 mg·h/L, por lo que la relación AUC0-24/CMI>125 (asociada a éxito terapéutico en el tratamiento con quinolonas) se optimizaría para bacterias con CMI para ciprofloxacino de 0,4mg/L.

Un paciente crítico obeso en HDFCVV recibió ciprofloxacino 800mg/12h IV para tratar una osteomielitis causada por Enterobacter aerogenes (CMI para ciprofloxacino ≤1mg/L)39. El ClTCDE fue inferior al hallado por Wallis et al., probablemente debido a menores Qb y Qef de la técnica. Como en el estudio de Wallis et al., la eliminación de ciprofloxacino por la hemodiafiltración representó solo el 18,4% de su Clt, siendo la vía hepática la principal responsable de su eliminación. Las Cp produjeron AUC0-24/CMI>125 para bacterias con CMI≤1mg/L. Según los autores, los pacientes críticos obesos con infecciones profundas causadas por microorganismos con CMI>0,5mg/L y sometidos a HDFCVV posiblemente requieren dosis mayores a 400-800mg/día para alcanzar un índice FC/FD óptimo.

En un estudio en 10 pacientes en HFCVV o HDFCVV los parámetros Clt, t1/2 y Cmin de levofloxacino dependieron del tipo de técnica35. El ClTCDE representó el 26% del Clt en hemofiltración y el 40% del Clt en hemodiafiltración. Con dosis de 250mg/24h o 500/48h, el AUC0-24 más elevado de levofloxacino fue 155,3 mg·h/L (el doble que en pacientes con función renal normal tratados con 500mg/24h), aunque no se observaron efectos adversos. El Clt del antibiótico fue 0,42-0,58mL/min/kg (2mL/min/kg en pacientes con función renal normal). Los autores concluyeron que dosis de levofloxacino de 250mg/24h o 500mg/48h en pacientes en TCDE son suficientes para obtener AUC0-24=60-70 mg·h/L y CmaxSS=6-7mg/L, similares a los alcanzados tras la administración de 500mg/24h en pacientes con función renal normal.

Hansen et al. recomendaron una dosis de carga de 500mg, seguida de 250mg/24h tras un estudio en 6 pacientes, donde el ClHFCVV supuso el 44,7% del Clt40.

En otro estudio en 12 pacientes, la eliminación por hemofiltración supuso el 56±19% del Clt del antibiótico41. El Vd (4,2L/kg) fue superior al descrito en voluntarios sanos (1,2L/kg).

La t1/2 y el Clt de moxifloxacino en 9 pacientes en HDFCVV fueron similares a los valores de pacientes con buena función renal42. El ClHDFCVV fue comparable a su eliminación por vía renal en voluntarios sanos.