La administración de altas dosis de antitrombina III en pacientes con sepsis grave y shock séptico no tiene ningún efecto sobre la mortalidad a los 28 días y aumenta el riesgo de hemorragia.

Artículo: Warren BL, Eid A, Singer P, Pillay SS, Carl P, Novak I, et al. for the KyberSept Trial Study Group. High-dose antithrombin III in severe sepsis. A randomized controlled trial. JAMA 2001;286:1869-78.

Antecedentes: en la sepsis se produce un estado procoagulante debido a la activación del sistema de la coagulación junto con inhibición de la fibrinólisis. La generación de trombos en la microcirculación compromete la perfusión tisular y puede contribuir al desarrollo de disfunción orgánica y a la elevada mortalidad de los pacientes con shock séptico.

La antitrombina III es una glucoproteína plasmática, sintetizada en el hígado, que actúa inhibiendo varios componentes de las vías intrínseca y extrínseca de la coagulación. La antitrombina III disminuye precozmente en los pacientes con sepsis grave y esta disminución se asocia a un mal pronóstico.

Algunos estudios experimentales han demostrado que altas dosis de antitrombina III poseen además efectos antiinflamatorios.

Cuatro ensayos clínicos en fase II han evaluado el efecto sobre la mortalidad de la administración de antitrombina III en pacientes con sepsis grave1-4, y dos de ellos han encontrado una reducción no significativa de la mortalidad de aproximadamente un 40%. 

Objetivo:determinar cuál es el efecto sobre la mortalidad de la administración de altas dosis de antitrombina III a pacientes con sepsis grave.

Diseño: ensayo clínico con asignación aleatoria.

Lugar: 211 centros distribuidos en 19 países.

Pacientes(tabla 1 y fig. 1)

Figura 1.

Criterios de inclusión: paciente hospitalizado con edad >= 18 años y presencia de los siguientes criterios en un período de 6 h: evidencia clínica de sepsis con sospecha de un foco de infección, temperatura central o rectal > 38,5 °C o menor de 35,5 °C, recuento leucocitario > 10.000/µl o < 3.500/µl, y tres de los siguientes 6 criterios: 1. Frecuencia cardíaca > 100 lat/min. 2. Frecuencia respiratoria > 24 resp/min o necesidad de ventilación mecánica. 3. Hipotensión con PA sistólica < 90 mmHg a pesar de una adecuada sobrecarga de fluidos o necesidad de fármacos vasoactivos para mantener la PA sistólica >= 90 mmHg. 4. Recuento plaquetario < 100.000/µl. 5. Lactacidemia por encima del límite superior de la normalidad o acidosis metabólica (pH < 7,30 o déficit de bases ¾ 10 mEq/l) no secundaria a alcalosis respiratoria. 6. Oliguria con diuresis horaria < 30 ml a pesar de una adecuada repleción de volumen.

Criterios de exclusión:1. Decisión de limitar el esfuerzo terapéutico. 2. Situación diferente de la sepsis, con desenlace fatal esperado en los siguientes 28 días. 3. Embarazo o lactancia. 4. Hipersensibilidad a la medicación de estudio. 5. Tratamiento con otra medicación en fase de investigación en los últimos 30 días.6. Tratamiento con antitrombina III en las últimas 48 h. 7. Tratamiento con heparina (excepto bajas dosis subcutáneas o empleo intravenoso para mantenimiento de vías vasculares) o con derivados cumarínicos. 8. Tratamiento con antiinflamatorios no esteroides en los últimos 2 días. 9. Antecedente de diátesis hemorrágica o presencia de hemorragia quirúrgica masiva. 10. Recuento plaquetario < 30.000/µl. 11. Inmunodepresión. 12. Infarto agudo de miocardio en los 7 días previos. 13. Quemaduras de tercer grado en más del 20% de la superficie corporal total. 14. Enfermedad maligna incurable con metástasis y expectativa de vida < 3 meses. 15. Neoplasia hematológica en tratamiento citostático. 16. Aplasia medular. 17. Insuficiencia renal en diálisis. 18. Enfermedad hepática terminal. 19. Estado postoperatorio tras trasplante. 20. Antecedente de ictus en el último año. 21. Traumatismo craneal o espinal grave en el último año. 22. Cirugía craneal o espinal programada en las siguientes 48 h.

Intervenciones que se comparan:

Grupo tratamiento: dosis de carga de antitrombina III de 6.000 U administrada en 30 min seguida por una infusión intravenosa continua de 6.000 UI/día durante 4 días.

Grupo control:solución de placebo (albúmina al 1%).

Asignación aleatoria:sí. Oculta.

Enmascaramiento:sí. 

Desenlaces principales: mortalidad por cualquier causa en los siguientes 28 días tras el inicio de la administración de la medicación de estudio.

Análisis por intención de tratar: sí. También se presentan los resultados teniendo en cuenta sólo los enfermos que no tuvieron ninguna violación del protocolo.

Resultados principales(tablas 2 y 3):

La mortalidad de los pacientes que cumplieron adecuadamente el protocolo fue similar a la hallada en el análisis por intención de tratar.

Financiación del estudio:Aventis Behring.

Conclusiones de los autores:la administración de altas dosis de antitrombina III a los pacientes con sepsis grave no ofrece ninguna ventaja sobre el tratamiento estándar en cuanto a la reducción de la mortalidad, y se asocia con un aumento del riesgo de hemorragia cuando se administra concomitantemente con heparina. En los pacientes que no recibieron tratamiento con heparina existe una tendencia hacia una menor mortalidad en el grupo de pacientes tratados con antitrombina III. 

Conclusiones de los revisores: la primera conclusión de los autores sobre la ausencia de beneficio del tratamiento con antitrombina III para reducir la mortalidad de los pacientes con sepsis grave está acorde con los resultados del estudio. Los autores concluyen que el tratamiento con antitrombina III se asoció con un aumento del riesgo de hemorragia en aquellos pacientes que recibieron heparina a la dosis recomendada para la profilaxis de la trombosis venosa. Sin embargo, los resultados demuestran que los pacientes que no recibieron heparina presentaron tanto un riesgo relativo de hemorragia menor como un riesgo relativo de hemorragia mayor similares a los de los pacientes que recibieron heparina. Dado que la aleatorización no se estratificó de acuerdo con el tratamiento concomitante con heparina, la tendencia hacia una menor mortalidad en el grupo de pacientes que no recibieron heparina y que fueron tratados con antitrombina III no puede ser considerada indicativa de un efecto beneficioso de la antitrombina en este grupo de pacientes, puesto que pudieron existir diferencias entre los pacientes que recibieron antitrombina III y los que recibieron placebo que fueran las responsables de la diferencia en la mortalidad.

Bibliografía

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