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Desde entonces el paciente hab&#237;a recibido m&#250;ltiples tratamientos antiepil&#233;pticos&#44; retirados por alergia&#44; intolerancia o falta de respuesta&#44; con dif&#237;cil control de la enfermedad&#46; En febrero de 2012 requiri&#243; ingreso en la unidad de cuidados intensivos &#40;UCI&#41; durante 15 d&#237;as por status epil&#233;ptico convulsivo&#44; precisando inducci&#243;n de coma barbit&#250;rico durante cinco d&#237;as&#44; con posterior control del cuadro&#46; Su tratamiento antiepil&#233;ptico al alta hospitalaria era VPA &#40;1&#46;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41;&#44; levetiracetam &#40;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;d&#237;a&#41; y topiramato &#40;300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41;&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aproximadamente un mes despu&#233;s del alta hospitalaria&#44; y a pesar del correcto cumplimiento del tratamiento pautado&#44; el paciente volvi&#243; a ingresar en UCI por aumento de las crisis t&#243;nico-cl&#243;nicas en el contexto de estr&#233;s emocional&#44; sin respuesta al tratamiento inicial&#46; Adem&#225;s de una situaci&#243;n de estr&#233;s emocional como posible desencadenante del cuadro&#44; se evidenciaron niveles s&#233;ricos de VPA dos veces por encima del l&#237;mite supraterap&#233;utico &#40;222&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL&#44; rango normal 50-100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;mL&#41; con hiperamoniemia &#40;126<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;dL&#44; rango normal 25-75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;dL&#41; y acidosis metab&#243;lica compensada&#46; Las pruebas de funci&#243;n hep&#225;tica fueron normales&#46; Por este motivo&#44; se decidi&#243; interrumpir el tratamiento con VPA durante 24 horas&#44; iniciar tratamiento con clonacepam y continuar topiramato y levetiracetam&#46; La hiperamoniemia fue tratada con L-carnitina &#40;6 g en 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de SF en 30 minutos&#41; junto con hidrataci&#243;n y bicarbonato s&#243;dico&#46; No se apreciaron efectos secundarios que pudieran estar relacionados con el tratamiento con L-carnitina&#46; Estas medidas resultaron en una normalizaci&#243;n de los niveles de amonio &#40;62<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;dL a las dos horas y 34<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;dL a las nueve horas tras la administraci&#243;n de L-carnitina respectivamente&#41;&#44; con una disminuci&#243;n inmediata de la frecuencia y severidad de las crisis&#46; El paciente fue dado del alta de la UCI a las 48 horas&#44; sin precisar ventilaci&#243;n mec&#225;nica y encontr&#225;ndose estable hemodin&#225;micamente durante todo el ingreso&#46; El tratamiento antiepil&#233;ptico al alta incluy&#243; VPA &#40;en retirada&#41;&#44; topiramato&#44; levetiracetam y clonazepam&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El VPA es un f&#225;rmaco anticonvulsivante ampliamente utilizado tanto en epilepsia como en el trastorno bipolar y esquizoafectivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; La hiperamoniemia con o sin evidencia de hepatotoxicidad cl&#237;nica o de laboratorio es un efecto adverso importante del tratamiento con VPA&#44; que puede derivar en encefalopat&#237;a hiperamoni&#233;mica inducida por VPA &#40;VHE&#41;&#46; Esta es una entidad potencialmente grave que puede manifestarse desde letargia&#44; s&#237;ntomas neurol&#243;gicos focales y exacerbaci&#243;n de las crisis en pacientes epil&#233;pticos a coma profundo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;3</span></a>&#46; Existen m&#250;ltiples factores asociados al desarrollo de VHE&#44; siendo el m&#225;s importante la politerapia anticonvulsivante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; que probablemente se trata del factor relacionado en nuestro caso&#46; Otros factores de riesgo descritos son las alteraciones de la funci&#243;n hep&#225;tica&#44; trastornos metab&#243;licos como el d&#233;ficit de carnitina&#44; d&#233;ficits enzim&#225;ticos del ciclo de la urea de causa cong&#233;nita&#44; una dieta hiperprot&#233;ica o estados hipercatab&#243;licos&#44; que pueden asimismo incrementar la producci&#243;n de amonio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles s&#233;ricos de VPA pueden ser normales y no estar relacionados necesariamente con el grado de hiperamoniemia o la severidad de los s&#237;ntomas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;4&#44;5</span></a>&#46; Tampoco existe una correlaci&#243;n lineal entre los niveles de amonio y el grado de encefalopat&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; En su desarrollo&#44; se han propuesto diversos mecanismos que intervienen en el ciclo de la urea hep&#225;tico y la eliminaci&#243;n de NH3&#58; por una parte&#44; la metabolizaci&#243;n hep&#225;tica del VPA produce metabolitos que son capaces de inhibir la actividad de la carbamil fosfatosintetasa <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#44; primer paso enzim&#225;tico en el ciclo de la urea&#44; obstaculizando la excreci&#243;n de NH3&#46; Por otro lado&#44; el VPA disminuye los dep&#243;sitos de carnitina&#44; aumentando su excreci&#243;n en forma de complejos valproato-carnitina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; El d&#233;ficit de carnitina disminuye la funci&#243;n mitocondrial&#44; inhibiendo el ciclo de la urea hep&#225;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; En este contexto&#44; el tratamiento con L-carnitina ha mostrado la mejor&#237;a de los s&#237;ntomas derivados de la VHE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#44; aparentemente sin efectos secundarios relevantes descritos&#44; como ocurri&#243; en nuestro caso&#46; En nuestro paciente no pudimos determinar los niveles de carnitina por razones t&#233;cnicas&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; la hiperamoniemia inducida por VPA es una entidad potencialmente grave y que para su diagn&#243;stico necesita un elevado &#237;ndice de sospecha&#46; Precisa un diagn&#243;stico y tratamiento precoz&#46; El tratamiento con L-carnitina parece ser seguro y efectivo en este contexto&#46;</p></span>"
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Vol. 38. Núm. 2.
Páginas 124-125 (marzo 2014)
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L-Carnitina en la hiperamoniemia inducida por ácido valproico
L-Carnitine in valproic acid-induced hyperammonemia
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J.P. Martín-del Rincón, J.A. Llompart-Pou
Autor para correspondencia
juanantonio.llompart@ssib.es

Autor para correspondencia.
, M. Ferreruela, J. Velasco
Servei de Medicina Intensiva, Hospital Universitari Son Espases, Palma de Mallorca, Illes Balears, España
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La encefalopatía hiperamoniémica en pacientes no cirróticos es un cuadro poco frecuente pero potencialmente fatal. Sin embargo, si se reconoce en una fase inicial puede ser reversible1. Entre las causas posibles destaca el tratamiento con ácido valpróico (VPA)1–5. Presentamos un caso de intoxicación por VPA con hiperamoniemia secundaria que fue tratado de modo precoz con L-carnitina.

Se trata de un varón de 40 años, sin hábitos tóxicos, con antecedentes familiares de epilepsia. Fue diagnosticado de epilepsia en el año 2003, presentando crisis tónico-clónicas generalizadas y crisis parciales simples y complejas. Desde entonces el paciente había recibido múltiples tratamientos antiepilépticos, retirados por alergia, intolerancia o falta de respuesta, con difícil control de la enfermedad. En febrero de 2012 requirió ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI) durante 15 días por status epiléptico convulsivo, precisando inducción de coma barbitúrico durante cinco días, con posterior control del cuadro. Su tratamiento antiepiléptico al alta hospitalaria era VPA (1.500mg/día), levetiracetam (3g/día) y topiramato (300mg/día).

Aproximadamente un mes después del alta hospitalaria, y a pesar del correcto cumplimiento del tratamiento pautado, el paciente volvió a ingresar en UCI por aumento de las crisis tónico-clónicas en el contexto de estrés emocional, sin respuesta al tratamiento inicial. Además de una situación de estrés emocional como posible desencadenante del cuadro, se evidenciaron niveles séricos de VPA dos veces por encima del límite supraterapéutico (222,9μg/mL, rango normal 50-100μg/mL) con hiperamoniemia (126ng/dL, rango normal 25-75ng/dL) y acidosis metabólica compensada. Las pruebas de función hepática fueron normales. Por este motivo, se decidió interrumpir el tratamiento con VPA durante 24 horas, iniciar tratamiento con clonacepam y continuar topiramato y levetiracetam. La hiperamoniemia fue tratada con L-carnitina (6 g en 50ml de SF en 30 minutos) junto con hidratación y bicarbonato sódico. No se apreciaron efectos secundarios que pudieran estar relacionados con el tratamiento con L-carnitina. Estas medidas resultaron en una normalización de los niveles de amonio (62ng/dL a las dos horas y 34ng/dL a las nueve horas tras la administración de L-carnitina respectivamente), con una disminución inmediata de la frecuencia y severidad de las crisis. El paciente fue dado del alta de la UCI a las 48 horas, sin precisar ventilación mecánica y encontrándose estable hemodinámicamente durante todo el ingreso. El tratamiento antiepiléptico al alta incluyó VPA (en retirada), topiramato, levetiracetam y clonazepam.

El VPA es un fármaco anticonvulsivante ampliamente utilizado tanto en epilepsia como en el trastorno bipolar y esquizoafectivo3. La hiperamoniemia con o sin evidencia de hepatotoxicidad clínica o de laboratorio es un efecto adverso importante del tratamiento con VPA, que puede derivar en encefalopatía hiperamoniémica inducida por VPA (VHE). Esta es una entidad potencialmente grave que puede manifestarse desde letargia, síntomas neurológicos focales y exacerbación de las crisis en pacientes epilépticos a coma profundo1,3. Existen múltiples factores asociados al desarrollo de VHE, siendo el más importante la politerapia anticonvulsivante1, que probablemente se trata del factor relacionado en nuestro caso. Otros factores de riesgo descritos son las alteraciones de la función hepática, trastornos metabólicos como el déficit de carnitina, déficits enzimáticos del ciclo de la urea de causa congénita, una dieta hiperprotéica o estados hipercatabólicos, que pueden asimismo incrementar la producción de amonio2.

Los niveles séricos de VPA pueden ser normales y no estar relacionados necesariamente con el grado de hiperamoniemia o la severidad de los síntomas1,4,5. Tampoco existe una correlación lineal entre los niveles de amonio y el grado de encefalopatía1. En su desarrollo, se han propuesto diversos mecanismos que intervienen en el ciclo de la urea hepático y la eliminación de NH3: por una parte, la metabolización hepática del VPA produce metabolitos que son capaces de inhibir la actividad de la carbamil fosfatosintetasa i, primer paso enzimático en el ciclo de la urea, obstaculizando la excreción de NH3. Por otro lado, el VPA disminuye los depósitos de carnitina, aumentando su excreción en forma de complejos valproato-carnitina2. El déficit de carnitina disminuye la función mitocondrial, inhibiendo el ciclo de la urea hepático3. En este contexto, el tratamiento con L-carnitina ha mostrado la mejoría de los síntomas derivados de la VHE4,5, aparentemente sin efectos secundarios relevantes descritos, como ocurrió en nuestro caso. En nuestro paciente no pudimos determinar los niveles de carnitina por razones técnicas.

En resumen, la hiperamoniemia inducida por VPA es una entidad potencialmente grave y que para su diagnóstico necesita un elevado índice de sospecha. Precisa un diagnóstico y tratamiento precoz. El tratamiento con L-carnitina parece ser seguro y efectivo en este contexto.

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