La encefalopatía hiperamoniémica en pacientes no cirróticos es un cuadro poco frecuente pero potencialmente fatal. Sin embargo, si se reconoce en una fase inicial puede ser reversible1. Entre las causas posibles destaca el tratamiento con ácido valpróico (VPA)1–5. Presentamos un caso de intoxicación por VPA con hiperamoniemia secundaria que fue tratado de modo precoz con L-carnitina.
Se trata de un varón de 40 años, sin hábitos tóxicos, con antecedentes familiares de epilepsia. Fue diagnosticado de epilepsia en el año 2003, presentando crisis tónico-clónicas generalizadas y crisis parciales simples y complejas. Desde entonces el paciente había recibido múltiples tratamientos antiepilépticos, retirados por alergia, intolerancia o falta de respuesta, con difícil control de la enfermedad. En febrero de 2012 requirió ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI) durante 15 días por status epiléptico convulsivo, precisando inducción de coma barbitúrico durante cinco días, con posterior control del cuadro. Su tratamiento antiepiléptico al alta hospitalaria era VPA (1.500mg/día), levetiracetam (3g/día) y topiramato (300mg/día).
Aproximadamente un mes después del alta hospitalaria, y a pesar del correcto cumplimiento del tratamiento pautado, el paciente volvió a ingresar en UCI por aumento de las crisis tónico-clónicas en el contexto de estrés emocional, sin respuesta al tratamiento inicial. Además de una situación de estrés emocional como posible desencadenante del cuadro, se evidenciaron niveles séricos de VPA dos veces por encima del límite supraterapéutico (222,9μg/mL, rango normal 50-100μg/mL) con hiperamoniemia (126ng/dL, rango normal 25-75ng/dL) y acidosis metabólica compensada. Las pruebas de función hepática fueron normales. Por este motivo, se decidió interrumpir el tratamiento con VPA durante 24 horas, iniciar tratamiento con clonacepam y continuar topiramato y levetiracetam. La hiperamoniemia fue tratada con L-carnitina (6 g en 50ml de SF en 30 minutos) junto con hidratación y bicarbonato sódico. No se apreciaron efectos secundarios que pudieran estar relacionados con el tratamiento con L-carnitina. Estas medidas resultaron en una normalización de los niveles de amonio (62ng/dL a las dos horas y 34ng/dL a las nueve horas tras la administración de L-carnitina respectivamente), con una disminución inmediata de la frecuencia y severidad de las crisis. El paciente fue dado del alta de la UCI a las 48 horas, sin precisar ventilación mecánica y encontrándose estable hemodinámicamente durante todo el ingreso. El tratamiento antiepiléptico al alta incluyó VPA (en retirada), topiramato, levetiracetam y clonazepam.
El VPA es un fármaco anticonvulsivante ampliamente utilizado tanto en epilepsia como en el trastorno bipolar y esquizoafectivo3. La hiperamoniemia con o sin evidencia de hepatotoxicidad clínica o de laboratorio es un efecto adverso importante del tratamiento con VPA, que puede derivar en encefalopatía hiperamoniémica inducida por VPA (VHE). Esta es una entidad potencialmente grave que puede manifestarse desde letargia, síntomas neurológicos focales y exacerbación de las crisis en pacientes epilépticos a coma profundo1,3. Existen múltiples factores asociados al desarrollo de VHE, siendo el más importante la politerapia anticonvulsivante1, que probablemente se trata del factor relacionado en nuestro caso. Otros factores de riesgo descritos son las alteraciones de la función hepática, trastornos metabólicos como el déficit de carnitina, déficits enzimáticos del ciclo de la urea de causa congénita, una dieta hiperprotéica o estados hipercatabólicos, que pueden asimismo incrementar la producción de amonio2.
Los niveles séricos de VPA pueden ser normales y no estar relacionados necesariamente con el grado de hiperamoniemia o la severidad de los síntomas1,4,5. Tampoco existe una correlación lineal entre los niveles de amonio y el grado de encefalopatía1. En su desarrollo, se han propuesto diversos mecanismos que intervienen en el ciclo de la urea hepático y la eliminación de NH3: por una parte, la metabolización hepática del VPA produce metabolitos que son capaces de inhibir la actividad de la carbamil fosfatosintetasa i, primer paso enzimático en el ciclo de la urea, obstaculizando la excreción de NH3. Por otro lado, el VPA disminuye los depósitos de carnitina, aumentando su excreción en forma de complejos valproato-carnitina2. El déficit de carnitina disminuye la función mitocondrial, inhibiendo el ciclo de la urea hepático3. En este contexto, el tratamiento con L-carnitina ha mostrado la mejoría de los síntomas derivados de la VHE4,5, aparentemente sin efectos secundarios relevantes descritos, como ocurrió en nuestro caso. En nuestro paciente no pudimos determinar los niveles de carnitina por razones técnicas.
En resumen, la hiperamoniemia inducida por VPA es una entidad potencialmente grave y que para su diagnóstico necesita un elevado índice de sospecha. Precisa un diagnóstico y tratamiento precoz. El tratamiento con L-carnitina parece ser seguro y efectivo en este contexto.
