La vitamina D es una vitamina liposoluble que se obtiene fundamentalmente en la piel por efecto de la radiación ultravioleta B. Sus formas nativas (vitamina D2 y D3) viajan en el plasma unidas a la albúmina o a las proteínas de unión a la vitamina D y precisan 2 hidroxilaciones para llegar a ser activas. La primera tiene lugar en el hígado, obteniéndose la 25(OH)D. La segunda tiene lugar en el riñón, donde, por efecto de la alfa-1-hidroxilasa, se obtiene la 1,25(OH)D, que ejerce su función uniéndose a los receptores de la vitamina D1. Aunque la 1,25(OH)D es la forma metabólicamente activa, se considera que los niveles en sangre de 25(OH)D reflejan mejor el estatus de la vitamina D del organismo2,3. Las funciones clásicas de la vitamina D han sido estudiadas durante décadas y se conocen muy bien sus efectos sobre el metabolismo mineral y óseo. Sin embargo, se han descubierto otras funciones no clásicas que guardan relación con la presencia de alfa-1-hidroxilasa y de receptores de la vitamina D en numerosos tejidos del organismo2 y con la capacidad de la vitamina D para modular la expresión de determinados genes a través de la unión a dichos receptores, permitiéndole ejercer un efecto sobre la regulación de la secreción hormonal, el control de la respuesta inmune innata y adaptativa, así como sobre la proliferación y diferenciación celular1. De esta manera, se ha podido describir la asociación que la hipovitaminosis D tiene con el cáncer4 y las enfermedades cardiovasculares5.

Se ha demostrado a lo largo de la última década una elevada prevalencia de hipovitaminosis D en la población general, identificándose, entre otros factores, la localización geográfica y la exposición solar como determinantes en su desarrollo6–9. En el caso del paciente críticamente enfermo, múltiples trabajos han puesto de manifiesto una prevalencia especialmente elevada de hipovitaminosis D10–14. Sin embargo, la relación del déficit de vitamina D con la morbimortalidad del paciente crítico, en términos de fracaso orgánico o infecciones, es todavía motivo de debate12,15–17.

Además, los diferentes ensayos clínicos aleatorizados que se han llevado a cabo recientemente y que evalúan la administración de vitamina D en el paciente crítico, pese a demostrar la normalización de las cifras de vitamina D con la suplementación18, arrojan resultados dispares en cuanto a los efectos sobre la supervivencia o la estancia19–24, e incluso las 2 revisiones sistemáticas y metaanálisis recientemente publicados muestran resultados contradictorios que impiden recomendar la suplementación sistemática de pacientes críticos con déficit de vitamina D en el momento actual25,26.

Los objetivos de este trabajo son: a) conocer los niveles de vitamina D al ingreso en un Servicio de Medicina Intensiva (SMI) de un hospital del sur de Europa a lo largo de un año, y b) establecer la relación de estos niveles con el pronóstico del paciente críticamente enfermo y determinar si existen niveles en sangre de 25(OH)D total por debajo de los cuales se puede predecir una mayor mortalidad a los 28 días del ingreso en el SMI.

Estudio prospectivo observacional llevado a cabo durante 11 meses (de enero a noviembre de 2015) en el SMI del Hospital del Mar de Barcelona, unidad polivalente de un hospital terciario universitario. El protocolo de estudio fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación Clínica y se obtuvo el consentimiento informado por escrito para la manipulación de las muestras biológicas y el uso de datos clínicos y analíticos de todos los pacientes (o sus representantes, en los casos en los que el paciente no estaba en condiciones de otorgarlo).

Se incluyeron todos los pacientes con≥18 años de raza caucásica que ingresaron en el periodo de estudio. Fueron excluidas las pacientes gestantes, los que tenían historia de ingreso en el SMI en el último año, aquellos con ingreso hospitalario previo al ingreso en el SMI≥7 días, los que tenían mala absorción (incluyendo postoperados de gastrectomía o cirugía bariátrica y enfermedad inflamatoria intestinal), los diagnosticados de hiperparatiroidismo, hipertiroidismo o insuficiencia renal crónica y los afectos por enfermedades granulomatosas. También se excluyeron los que recibían tratamiento antiepiléptico, antirretroviral, con vitamina D o con fármacos que interfieren en el metabolismo óseo (bifosfonatos).

Al ingreso en la unidad se recogieron datos demográficos y clínicos que incluían edad, sexo, raza, comorbilidades, tratamiento recibido, APACHE II27 y SOFA28, así como la enfermedad que motivó el ingreso, clasificándose a los pacientes en 3 grupos: paciente médico, paciente quirúrgico y paciente traumático.

De las variables de laboratorio se recogieron, dentro de las primeras 24h de ingreso en el SMI, los valores séricos de 25(OH)D, glucosa, hormona paratiroidea (medida mediante técnicas de quimioluminiscencia-inmunoanálisis; Siemens, Berlín, Alemania), calcio ionizado y total, albúmina, prealbúmina, creatinina, sodio, potasio, fósforo, magnesio, proteína C reactiva, procalcitonina, lactato, así como función hepática, hemograma y coagulación. Todos los parámetros analíticos se analizaron con los métodos que se utilizan de forma habitual en el laboratorio del hospital y los valores de 25(OH)D se determinaron mediante radioinmunoanálisis (Liaison®; DiaSorin, Stillmater, Minnesota, EE. UU.), expresándose los resultados en ng/mL29.

Para la estratificación de los pacientes en función de los niveles séricos de 25(OH)D se siguieron las guías publicadas por la Endocrine Society estadounidense en 2011, que consideran déficit de vitamina D cuando los niveles en suero totales de 25(OH)D son de 20ng/mL o inferiores, insuficiencia de vitamina D si los niveles se encuentran entre 21 y 29ng/mL, y niveles normales los valores de 30ng/mL o superiores2,30.

Se definió fracaso renal agudo (FRA) según los criterios de la Acute Kidney Injury Network31, con los datos clínicos y analíticos en el momento de ingreso en el SMI (la analítica se obtuvo dentro de las primeras 24h de ingreso).

Se definió mortalidad como fallecimiento a los 28 días de ingreso en el SMI.

Para el análisis univariado se utilizó el test de Ji al cuadrado o el test exacto de Fisher según las condiciones de aplicación para las variables categóricas, mientras que para las variables cuantitativas se usó el test no paramétrico U de Mann-Whitney. Los resultados se presentan como mediana y rango intercuartil o como porcentajes. Para establecer el mejor punto de corte de la vitamina D según la mortalidad se ha utilizado la curva ROC. Finalmente, se realizó una regresión logística binaria como modelo multivariado, introduciendo las variables con p<0,1 en el análisis univariado. Paso a paso, se fueron descartando las variables que no resultaban significativas según el procedimiento jerárquico con el fin de obtener el modelo final que ofrecía mejor capacidad de discriminación de mortalidad. Se consideraron como estadísticamente significativos valores de p<0,05.

Durante el periodo de estudio, ingresaron en el SMI 481 pacientes. De ellos, 314 presentaron alguno de los criterios de exclusión y 32 se excluyeron por no haberse realizado la determinación de los niveles plasmáticos de vitamina D en las primeras 24h de ingreso. En la figura 1 se detallan los motivos por los que se excluyeron los pacientes.

Figura 1.

Flujo de pacientes ingresados durante el periodo de estudio y causas de exclusión.

(0.18MB).

Finalmente, fueron analizados 135 pacientes. La tabla 1 muestra las características demográficas de los pacientes incluidos.

Los niveles medios de 25(OH)D al ingreso fueron de 11 (7-19,8) ng/mL y 13 (9,6%) de los pacientes presentaron niveles normales de vitamina D, mientras que 100 pacientes (74%) podían clasificarse dentro de los grupos con deficiencia o insuficiencia (fig. 2). Ningún paciente recibió suplementos de vitamina D durante el ingreso. La tabla 2 muestra las características bioquímicas y de marcadores de los pacientes incluidos.

Figura 2.

Clasificación de los pacientes incluidos en función de los niveles al ingreso de 25(OH)D, p=0,04.

(0.09MB).

Al comparar el grupo de supervivientes con el de no supervivientes en un análisis univariado (tabla 3), no se observaron diferencias significativas en cuanto a la edad y el sexo. Como era de esperar, sí se observó una mayor puntuación al ingreso en las escalas pronósticas APACHE II y SOFA en el grupo de fallecidos, que también presentó cifras superiores de lactato. No hubo diferencias en otras variables como la creatinina, la albúmina o los iones.

Los niveles de 25(OH)D en suero fueron significativamente menores en el grupo de fallecidos comparado con el grupo de supervivientes (8,14ng/mL [6,17-11,53] y 12ng/mL [7,1-20,30], respectivamente, p=0,04), como se aprecia en la figura 3. Para determinar qué valor de 25(OH)D al ingreso se relacionaba con una mayor mortalidad a los 28 días se construyó una curva ROC. El área bajo la curva fue de 0,61 (IC 95% 0,51-0,75) y el punto de corte de máxima sensibilidad y especificidad fue de 10,9ng/mL, con una sensibilidad del 72%, una especificidad del 61%, un valor predictivo negativo del 91% y un valor predictivo positivo del 21% (fig. 4).

Figura 3.

Niveles séricos de 25(OH)D al ingreso en el SMI en pacientes supervivientes y fallecidos (a los 28 días del ingreso en la UCI).

(0.07MB).

Figura 4.

Curva ROC de mortalidad a los 28 días en función del valor de 25(OH)D.

Punto de corte de máxima sensibilidad (72%) y especificidad (61%): 10,9ng/mL.

(0.12MB).

En el análisis multivariado se introdujeron las variables con valor de p<0,1 en el análisis univariado (SOFA, APACHE II, lactato y vitamina D; en el caso de la vitamina D se introdujo como variable 25[OH]D<10,9ng/mL, dado el valor de corte obtenido en la curva ROC). Dicho análisis mostró, como factores independientes de riesgo de mortalidad, los niveles séricos de 25(OH)D total al ingreso<10,9ng/mL (OR 2,86; IC 95% 1,05-7,86; p=0,04) y la puntuación al ingreso en la escala pronóstica APACHE II (OR 1,1; IC 95% 1,02-1,14).

Utilizando este valor de 10,9ng/mL como punto de corte, se comparó a los 61 pacientes con niveles de 25(OH)D<10,9ng/mL con los 74 pacientes con niveles≥10,9ng/mL y se analizaron las posibles diferencias en cuanto a estancia en UCI y hospitalaria, cifras de FRA y sepsis. Únicamente se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos en cuanto a la presencia de FRA al ingreso. De los pacientes con niveles de 25 (OH)D totales<10,9ng/mL al ingreso, el 29% presentaba FRA frente al 13% del grupo con niveles≥10,9ng/mL (p=0,02). Como ya se ha señalado, no hubo diferencias entre estos 2 grupos en cuanto a tiempo de estancia en SMI u hospitalaria, ni tampoco en el diagnóstico de sepsis al ingreso (tabla 4).

Este es el primer estudio prospectivo efectuado en el sur de Europa que abarca todo el año y, por tanto, con distintas exposiciones solares, en el que confirmamos la elevada prevalencia de hipovitaminosis D, así como la asociación que el déficit grave (25[OH]D<10,9ng/mL) de vitamina D presenta con el FRA y la mortalidad en el paciente crítico en nuestro medio.

Los resultados demuestran que el 74% de los pacientes ingresados en nuestra unidad presentan niveles de 25(OH)D deficientes. Entre los factores que históricamente se han asociado con la hipovitaminosis D, tanto en la población general como en el paciente crítico, se encuentra la localización geográfica, considerándose la altitud y la exposición a luz solar factores determinantes para el desarrollo de dicho déficit. Sin embargo, ya existen trabajos que muestran una alta prevalencia de hipovitaminosis D en la población general en lugares con elevada exposición solar e, incluso, en zonas con programas de suplementación7. En este sentido, nuestro trabajo, el único en el sur de Europa con pacientes incluidos en las 4 estaciones del año, presenta cifras de hipovitaminosis D al ingreso en UCI idénticas a las reportadas en otros de zonas geográfica y climáticamente muy distintas a la nuestra, que objetivan hipovitaminosis D al ingreso en el 60-80% de los pacientes12,16.

En la última década, varios estudios han observado la posible asociación entre los niveles bajos de vitamina D y la morbimortalidad en el paciente crítico, arrojando resultados contradictorios11,12,16,32–34. Pese a que los 2 metaanálisis publicados en 201435,36 parecen ir a favor de una asociación entre la hipovitaminosis D y la mortalidad, estos resultados deben analizarse con cautela, pues la mayoría de los trabajos analizados son retrospectivos y ambos metaanálisis presentan importantes limitaciones en cuanto a la heterogeneidad de los estudios incluidos, el tamaño, la definición de hipovitaminosis D y las variables pronósticas estudiadas. Estos trabajos, además, son anteriores y no recogen estudios como el FINNAKI 201617, un estudio prospectivo con más de 600 pacientes críticos sépticos que no demostró una mayor mortalidad en los pacientes con déficit de vitamina D, atribuyendo a esta un papel de indicador de gravedad, más que de contribuyente directo en la evolución del paciente. A diferencia de este trabajo, nuestro estudio, prospectivo y no restringido al paciente séptico, sí demuestra una clara asociación entre el déficit de vitamina D y la mortalidad en el paciente crítico, incluso ajustando el riesgo para otras variables asociadas con mortalidad. No obstante, bajo nuestro punto de vista, no solo es importante demostrar que el déficit de vitamina D se relaciona con una mayor mortalidad, sino que debemos preguntarnos a partir de qué grado de déficit se establece dicha asociación. En nuestra serie hemos podido identificar un punto de corte de 10,9ng/mL como mejor predictor de mortalidad, resultado en la línea de algunos otros estudios en los que se sitúan los valores críticos de 25(OH)D entre los 10-12ng/mL12,16. En nuestro trabajo, nos hemos basado en la clasificación de la Endocrine Society estadounidense30 para agrupar a los pacientes según sus valores de vitamina D al ingreso, dado que es la clasificación más usada en la actualidad.

Teniendo en cuenta la dificultad que siempre ha existido para encontrar una buena definición de hipovitaminosis D y los resultados obtenidos en el presente trabajo, creemos que esta clasificación, derivada de estudios y recomendaciones sobre la población general, no es aplicable al paciente crítico, lo que nos hace pensar en la necesidad de clasificaciones más ajustadas o específicas para determinados tipos de pacientes, como son los ingresados en los SMI, especialmente necesarias si pretendemos utilizarlas como guía para la toma de decisiones en la administración de suplementos de vitamina D. Esta opción terapéutica, la de la suplementación del déficit de vitamina D en el paciente crítico, está sujeta también a debate. Mientras que el estudio de Amrein et al. de 201419 en el que se incluyeron 475 pacientes sí parece demostrar que la suplementación sistemática del paciente crítico disminuye la mortalidad hospitalaria en el grupo con déficit severo, otros estudios más pequeños únicamente consiguen normalizar las cifras séricas de vitamina D o disminuir la estancia hospitalaria, sin impacto alguno sobre la mortalidad22,36. Incluso los 2 metaanálisis recientemente publicados al respecto arrojan resultados contradictorios25,26. Creemos que la disparidad de resultados y la escasa evidencia existente es probablemente fruto de la heterogeneidad de los estudios en cuanto al tipo de vitamina D pautada, la vía de administración utilizada y las dosis elegidas, lo que hace muy difícil su análisis.

En nuestro trabajo hemos encontrado también una asociación entre la hipovitaminosis D severa y el FRA al ingreso en el SMI, siendo significativamente más frecuente en los pacientes con 25(OH)D<10,9ng/mL respecto a aquellos con cifras iguales o superiores a 10,9ng/mL (29 vs. 13%). En un estudio retrospectivo de 2012, Braun et al.37 también encontraron una asociación entre el déficit de vitamina D y el FRA en el paciente crítico, atribuyendo la relación al importante papel que la vitamina D juega en la inflamación que tiene lugar en el FRA, dados sus efectos sobre el sistema inmune. Este hecho constituye todavía un motivo de debate, y conocer si la relación del déficit de la vitamina D con la mortalidad y el FRA es causal, representando un papel significativo en la fisiopatología de la disfunción orgánica, o bien se comporta simplemente como un mero marcador de severidad está por dilucidar. Sin embargo, teniendo en cuenta las acciones pleiotrópicas de esta vitamina, parece lógico pensar que pueda estar implicada en la patogénesis de la disfunción orgánica del paciente crítico, si bien nuestro estudio observacional no permite extraer conclusiones al respecto.

Nuestra serie presenta algunas limitaciones. La primera de ellas es que se trata de un trabajo en un único centro y con un número relativamente reducido de pacientes. Además, con el fin de obtener una muestra homogénea de pacientes y eliminar posibles confusores externos, se utilizaron criterios de exclusión muy estrictos que motivaron perder parte de la muestra y que limitan la posibilidad de reproducibilidad de los resultados obtenidos. Las otras 2 principales limitaciones son las mismas que afectan a la mayoría de los trabajos en este campo. Para conocer el estatus de vitamina D de los pacientes incluidos, hemos realizado la determinación de los niveles totales de 25(OH)D (considerada el gold standard hasta el momento), y dicha determinación se ha llevado a cabo mediante técnicas de inmunoanálisis, sin tener en cuenta que en el paciente crítico se producen cambios en la concentración de la albúmina y las proteínas de unión a la vitamina D debidos al proceso inflamatorio, la reanimación intensiva con fluidos y las pérdidas renales de albúmina y proteínas de unión a la vitamina D, pudiendo generarse un sesgo en la técnica y siendo recomendable en esta población el uso de espectrofotometría de masas38,39 para realizar las mediciones. Otro punto controvertido es que realmente sean los niveles totales de 25(OH)D los que mejor representen el estatus de la vitamina D del organismo y parece lógico pensar que las fracciones libre y unida a la albúmina, las realmente biodisponibles, sean un mejor marcador que los niveles totales en sangre40.

En conclusión, nuestra serie confirma la elevada prevalencia de hipovitaminosis D al ingreso en el SMI y demuestra la relación del déficit grave de vitamina D con la mortalidad y el FRA en el paciente crítico. Además, hemos identificado también el punto de corte en los valores séricos de 25(OH)D total que mejor predice la mortalidad en esta población de pacientes (<10,9ng/mL), demostrando que las definiciones de hipovitaminosis D reflejadas en las guías de mayor uso en la actualidad no son adecuadas para los pacientes críticamente enfermos.

Creemos que es necesario realizar estudios aleatorizados, bien diseñados y con un número importante de pacientes que evalúen la utilidad de la suplementación con vitamina D de los pacientes ingresados en el SMI, aunque la elevada prevalencia de la misma y su asociación con el FRA nos hacen pensar que los pacientes críticos con FRA podrían ser los mejores candidatos a dicha suplementación.

Todos los autores han contribuido de forma sustancial en la concepción y el desarrollo del trabajo o interpretación de los datos, así como en la elaboración, la revisión o la aprobación definitiva de este manuscrito.

Los Dres. Nolla, Zapatero y Dot han participado en la concepción del trabajo y el diseño del estudio.

Los Dres. Nolla, Zapatero, Dot y Masclans han participado en la redacción del grueso del trabajo original, aunque las Dras. Gracia, Diaz y Pérez-Terán han participado en algunos puntos de la redacción.

Todos los autores han participado en la cumplimentación de la base de datos y la identificación de los pacientes, aunque la Dra. Climent ha tenido un papel muy relevante en este aspecto.

Los Dres. Nolla, Zapatero, Dot y Masclans han participado en la revisión indicada por los revisores y en la redacción del grueso del trabajo y en el documento de respuesta de los revisores. Las Dras. Gracia, Diaz y Pérez-Terán han participado también en la redacción de la respuesta a los revisores.

Todos los autores han participado en la aprobación definitiva del trabajo.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses en relación con el contenido de este trabajo.