El proceso de la investigación en salud ha de iniciarse, como no podía ser de otro modo, en la definición del problema clínico que nos preocupa y que queremos solucionar. Aunque parezca obvio, a veces no lo es tanto el preguntarse qué quiero hacer, qué motivos me mueven a ello y si hay alguien antes que se haya hecho las mismas preguntas.

Es necesario contrastar que la información que pretendo aportar en relación al problema clínico que observo en mis pacientes de la UCI, con lo que ya hay en la literatura. Hay que ser consecuentes con la evidencia de que hay de algo y nuestro objetivo. Es decir, no parece pertinente en la actualidad hacer un estudio observacional sobre el efecto de un tratamiento antibiótico adecuado en la mortalidad de pacientes críticos con shock séptico. Uno tiene que pensar siempre en hacer estudios de calidad y con impacto, y esto no significa que obligatoriamente tengamos que hacer siempre estudios experimentales aleatorizados, pero lo que también carece de sentido es hacer la enésima cohorte descriptiva de limitado valor local. Otra cuestión importante es la ética, antes de plantearnos hacer un estudio debemos de tener en cuenta consideraciones éticas pues nunca hay que olvidar que la investigación finalmente va destinada a mejorar la calidad de vida de los pacientes, es decir, está fuera de toda duda la improcedencia de un ensayo clínico en el que pudiendo tratar adecuadamente a un grupo de pacientes dejáramos de hacerlo para observar si la mortalidad relacionada se ve incrementada.

Siguiendo el esquema del cuadro resumen abajo descrito, deberemos hacernos las mismas preguntas en función de las necesidades que va a plantear mi estudio:

En este capítulo nos centraremos en algunos diseños avanzados y aún poco utilizados en la investigación clínica en general y en la realizada en las UCI en particular.

En los últimos tiempos, se están abriendo paso algunos estudios que utilizan un diseño algo alejado de lo que más frecuentemente observamos en las publicaciones científicas. Quizás porque se busca paliar en la medida de lo posible las limitaciones de los métodos llamados clásicos y puede ser que también por el auge y el avance de estos métodos modernos y más robustos. Aunque seguramente sea por ambas causas. En el capítulo que nos ocupa, trataremos uno de ellos, incluido entre los comúnmente conocidos como estudio híbridos, que son los estudios de casos y controles anidados en una cohorte.

Dentro de la metodología de investigación, el apartado referente al diseño de estudios puede que sea de los más importantes porque, en resumidas cuentas, si queremos responder una pregunta de investigación surgida de la observación de nuestros pacientes, hemos de saber cómo diseñar un estudio adecuadamente para que las conclusiones a las que lleguemos al final tengan la validez necesaria. No basta con tener un interrogante al que dar respuesta, sino que deberemos saber qué diseño o tipo de estudio responde de forma adecuada a la misma.

Dado que los estudios de casos y controles anidados en una cohorte son una suerte de mezcolanza entre los estudios de cohortes y los de casos y controles, creemos que merece la pena contextualizar aquí ambos tipos de estudios.

Estos 2 tipos de estudios son estudios observacionales de datos individuales, longitudinales y analíticos. O lo que es lo mismo, son estudios en los que no intervenimos, solo observamos qué ocurre; cada sujeto es una unidad del estudio que haremos a lo largo del tiempo para verificar una hipótesis causa-efecto. En la práctica, son los estudios más numerosos, ya que consiguen un buen nivel de evidencia sin necesidad de grandes recursos. Un buen resumen de las diferencias entre ambos tipos de estudios podría ser el mostrado en la figura 1.

Figura 1.

Diferencias entre estudios de cohortes y de casos control.

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Estudios de casos y controles

Los estudios de casos controles son un diseño epidemiológico analítico no experimental, es decir, basado en la observación, a priori más eficiente en la verificación o contraste de hipótesis. En este tipo de estudio se parte del efecto o evento y se pretende estudiar sus antecedentes. Para ello, se seleccionan 2 grupos de pacientes, llamados casos y controles, según aparezca o no el efecto (enfermedad, muerte u otro). Los grupos se comparan respecto a las exposiciones o características previas para esclarecer si están o no asociadas con el efecto objeto de estudio. Por lo tanto, la cronología más común de la observación es la que tiene en cuenta la exposición o característica precedentes y, a partir de ellas, intentar esclarecer si están asociadas o no con el efecto objeto de estudio. Y por ello este diseño no permite calcular la incidencia ni el RR, salvo en poco frecuentes situaciones.

En cambio, la medida de asociación empleada en estos estudios es la odds ratio (OR) o razón de ventajas o razón de oportunidades. Se podría entender esta medida como el cociente entre la proporción de los pacientes que presentan antecedentes de una exposición al factor en estudio y la proporción de aquellos que no tienen esa exposición previa. En otras palabras, si no hay asociación entre exposición y efecto no tendríamos ninguna razón para pensar que esa exposición apareciese diferentemente entre casos y controles, y por tanto la OR sería igual a 1.

Como desventajas más llamativas podríamos destacar que son más vulnerables a la presencia de determinados errores sistemáticos o sesgos, no detectan asociaciones débiles entre exposición y respuesta, o que puede resultar difícil, y a veces casi imposible, validar la información obtenida sobre la exposición.

En la práctica, los estudios de casos y controles surgen porque tenemos una serie de casos y queremos analizar los factores predisponentes que han generado dichos casos, mediante la comparación con una población control. La idea que no se nos puede olvidar es que tanto casos como controles deben de provenir de una misma cohorte original, de tal forma que si esta condición no se cumple, es decir, casos y controles representan a poblaciones distintas, se produce lo que se conoce con el nombre de sesgo de Berkson2.

El término control se utiliza en epidemiología experimental para el grupo que recibe el tratamiento convencional o placebo, aunque debe recordarse que los estudios de casos y controles son de tipo observacional, que no deben confundirse con los ensayos clínicos o de intervención (fig. 2).

Figura 2.

Condiciones de los estudios de casos y controles.

(0.07MB).

Por ejemplo, tengo una serie de casos de pacientes críticos con infección nosocomial por un germen poco frecuente, tipo Klebsiella pneumoniae carbapenemasa (KPC) y queremos estudiar los factores de riesgo asociados a dicha infección. ¿Cuáles serían nuestros controles?

• a.

  Cualquier paciente de la UCI sin infección nosocomial.

• b.

  Pacientes con infección nosocomial por otros gérmenes.

• c.

  Pacientes con el mismo rango de edad y sexo.

La respuesta correcta sería cualquier paciente de UCI, ya que cualquier paciente del hospital sería susceptible de presentar la infección nosocomial pero no la ha presentado. Tanto casos como controles vienen de la misma cohorte originaria, que son pacientes hospitalizados en la UCI.

Descritos brevemente los estudios de cohorte y de casos y controles, es conveniente resaltar que los estudios de casos y controles anidados en una cohorte pertenecen a los comúnmente conocidos como estudio »híbridos», ya que tienen características tanto de los estudios de cohortes como de los de casos y controles, pero obviando algunas de sus limitaciones.

El primer estudio híbrido que se conoce fue publicado en 1962 para analizar la relación entre la exposición in útero a los rayos X y el riesgo posterior de cáncer3. Los estudios anidados se caracterizan por analizar todos los casos aparecidos en una cohorte estable seguida en el tiempo y utilizar como controles solo una muestra de los sujetos de esa misma cohorte. Es habitual que el investigador cuente con una cohorte que ha venido estudiando y siguiendo durante un periodo determinado, ha recopilado datos de diversa índole, guardado pruebas de imagen y/o muestras con el propósito de hacer un estudio futuro cuando observe respuestas inesperadas en esos pacientes. Es decir, se cuenta con información sobre la posible exposición y al producirse la respuesta ya tenemos datos con los que trabajar para determinar posibles relaciones causales.

En otras palabras, se observa una población dinámica (aquella en la que se asume estabilidad en las incorporaciones y salidas de individuos) para detectar todos los casos de la enfermedad diana. Estos casos son comparados con un grupo de referencia (no tendrían por qué ser controles entendidos como hasta ahora) seleccionados aleatoriamente o por emparejamiento de la misma población en la que se han originado los casos4.

En términos generales, podríamos diferenciar entre 2 tipos de estudios anidados: los simples y los que utilizan la densidad de incidencia. Y ambos casos podrán ser tanto diseños prospectivos como retrospectivos. En el primer caso, la respuesta es poco frecuente y con una medición inicial de la exposición es suficiente. El investigador, en primer lugar, identifica a todos los participantes de la cohorte que presenten la respuesta al final del periodo de seguimiento (casos) y después define una muestra aleatoria de aquellos que no la hayan presentado (controles). Después analiza las variables predictivas en ambos grupos y compara los niveles o las categorías del factor de riesgo en los casos frente a los controles. En el caso de estudios con densidad de incidencia, puede ocurrir que el seguimiento sea variable, o que la exposición varíe a lo largo del tiempo. Son por ello cohortes dinámicas y el muestreo de los controles se hace por densidad de incidencia y mediante emparejamiento, por lo que hay que esperar a que se hayan producido todos los casos para seleccionar toda la población de referencia. Ahora la medición en un único punto no será suficiente y deberemos de tener en cuenta que los controles habrán de ser seleccionados como individuos pertenecientes a la misma cohorte e igualmente expuestos que los casos, es decir, en riesgo, pero que aún no han mostrado respuesta. En este diseño, debido a que los controles son, en definitiva, pacientes procedentes de la cohorte inicial, perdemos precisión estadística, aunque este hecho se ve en parte compensado por la reducción en el número de sujetos estudiados y el menor coste de la recogida de datos y un seguimiento usualmente más reducido (fig. 3).

Figura 3.

Casos y controles anidados simple.

Adaptada de Hulley5, 2014.

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Debido a que en los estudios de casos y controles anidados la información sobre los factores de riesgo de interés y las variables principales se han recogido al inicio del seguimiento, de forma prospectiva y antes de que se desarrolle la enfermedad, hay menos riesgo de que se produzcan los sesgos de información clásicos de los estudios de casos y controles, de naturaleza retrospectiva.

Se parte de una cohorte inicial amplia que, como hemos comentado, muchas veces está disponible de estudios anteriores, con la que se realiza un diseño sintético de casos y controles para reducir el número de sujetos sobre los que tengamos que manejar variables independientes o covariables (y no considerar para el análisis estadístico las de toda la cohorte). La selección de los casos es inmediata puesto que se trata de nuestros enfermos. Primero hemos de identificarlos asumiendo una definición de caso lo más homogénea posible. La única particularidad es recoger todos los casos durante un periodo determinado y en una colectividad definida. Además, dado que la incidencia de la mayor parte de las enfermedades que se estudian es relativamente baja, interesa seleccionar todos los casos que aparecen en la cohorte, aunque podría utilizarse cualquier otra fracción de muestreo.

De hecho, según el método de muestreo empleado a partir de los pacientes individuales de la cohorte inicial que dé como resultado la formación de los 2 grupos, tendremos diferentes tipos de diseños híbridos: estudios de casos y controles anidados dentro de una cohorte, y estudios de cohorte y casos. En el caso de los estudios de casos y controles anidados en una cohorte, se utiliza un esquema de muestreo conocido como de grupo de riesgo, ya que la selección de un individuo como control depende de que este se encuentre en riesgo, es decir, sea miembro de la cohorte en el momento en que se selecciona o identifica el caso. Los casos y el conjunto de individuos en riesgo que no desarrollaron el evento constituyen el grupo de riesgo.

Con respecto a la selección de los controles en estos estudios anidados, es asumible el método que comentamos para los estudios de casos y controles clásicos. Es conveniente emparejarlos teniendo en cuenta variables de confusión y dependientes del tiempo como, por ejemplo, los años que llevan incluidos en la cohorte. De esta forma, un mismo sujeto puede actuar como control en varias ocasiones y terminar como caso en otra, lo que habrá de tenerse en cuenta a la hora del análisis estadístico de los estudios. Además, el emparejamiento por variables dependientes del tiempo limita el análisis de dichas variables en estos diseños híbridos anidados, aunque si la exposición es dependiente del tiempo, estos estudios no necesitan recoger información más allá del momento de la selección de los casos.

Aunque lo habitual es seleccionar un control por cada caso, en caso de que la casuística del estudio sea baja podremos seleccionar más de un control por cada caso en aras de aumentar la potencia estadística del estudio, siempre que no se supere una proporción de 4:1 (4 controles por cada caso).

El emparejamiento es un método de comprensión relativamente sencilla y que presenta algunas ventajas importantes. Entre ellas están la capacidad de balancear casos y controles en cada estrato de la variable por la que se aparean, de forma que si el apareamiento es perfecto (si son dicotómicas o cuantitativas en las que se usa el mismo dintel para aparear), el control de la confusión es casi completo. Además, permite detectar interacciones entre la exposición y el factor usado para aparear. Por el contrario, adolece de algunas limitaciones, entre las que cabe destacar que se trata de un método que requiere trabajo y, por tanto, consume mucho tiempo, siendo además los test estadísticos específicos de datos apareados de aplicación imprescindible. La complejidad del análisis aumenta en consecuencia y casi nunca en paralelo a un aumento de la precisión en la estimación de los parámetros. Además, si la variable que se usa para emparejar no es confusora, la estimación final será poco precisa. Junto a estos inconvenientes, el desarrollo de modelos de regresión multivariante ha desplazado a un segundo plano el emparejamiento como sistema de control de la confusión.

Al contrario que en los estudios de casos y controles clásicos, en los estudios anidados, al estar los casos identificados a priori y ser registrados a medida que aparece la respuesta o la enfermedad de estudio, la incidencia medida como densidad puede calcularse sin problemas y, por tanto, esto nos permitirá estimar riesgos relativos. Esta es una diferencia importante con los estudios de casos y controles convencionales, en los que suele calcularse como medida de asociación la OR, que solo puede asemejarse al RR cuando la prevalencia del efecto es muy reducida, de forma que la diferencia entre OR y RR será mayor a más incidencia de la enfermedad en estudio6,7.

Por ejemplo, si quisiéramos estudiar la infección nosocomial en una UCI, proceso frecuente con una prevalencia según la epidemiología local de más del 20%, el diseño anidado no sería el más adecuado para estudiar los factores de riesgo de la infección por la fuerte distorsión entre OR y RR, aunque podría serlo para estudiar la prolongación de la estancia debido a la misma.

Estas características han de tenerse en cuenta en el análisis, que es algo más complicado pero con la ventaja de que la OR es siempre un estimador estadísticamente no sesgado de la razón de riesgos, o de tasas. Además, son muy eficientes para analizar un factor de riesgo, o controlar un factor de confusión, si no se dispone de la información necesaria para toda la cohorte, o aun teniéndola, si obtenerla es muy caro, como ocurre si hay que hacer determinaciones en muestras biológicas.

Para realizar un estudio de casos y controles anidado, en primer lugar se define la cohorte inicial de pacientes que se van a estudiar y se establece el periodo en riesgo. A continuación, se identificarían los casos, incluyendo las fechas de aparición, y posteriormente se obtiene una muestra de controles emparejados para cada uno de los casos. Finalmente, se definen y se cuantifican las variables predictivas. Es evidente, que al usar este tipo de selección, un sujeto inicialmente identificado como control podría desarrollar el evento de interés durante el seguimiento y posteriormente ser seleccionado como caso. De existir en alguna medida sesgo de selección, el que los controles sean elegidos a posteriori como casos compensa en cierta medida ese sesgo. En cualquier caso, esta situación no es fuente de error o de sesgo, ya que en los estudios de cohorte un mismo individuo puede contribuir tanto al numerador como al denominador, y esta misma situación se mantiene en este tipo de estrategia.

La aplicación de este tipo de diseño se recomienda para el estudio de enfermedades poco frecuentes en cohortes dinámicas en las que la determinación de la exposición y sus cambios en el tiempo, en todos los miembros de la cohorte, resultaría muy costosa.

Otra situación en la que se recomienda la utilización de este diseño es aquella que precisa determinaciones costosas. Un ejemplo podría ser su utilización en una línea de investigación fundamental en los últimos tiempos, que es la que bascula en torno a la construcción de modelos predictivos que nos permitan conocer lo más precozmente posible las probabilidades de desarrollar ciertos síndromes o patologías directamente relacionadas con un mal resultado clínico de nuestros pacientes. Se trata del estudio de diferentes biomarcadores, como indicadores de riesgo, diagnósticos o pronósticos. Su utilización se está poniendo de relieve, con especial énfasis en el área de los cuidados críticos, fundamentalmente debido a la posibilidad que nos ofrecen de saber de manera poco invasiva, la predisposición de los pacientes a desarrollar determinados acontecimientos como la sepsis, o de cómo se relaciona su medida en ciertos momentos con «outcomes» clínicos de suma importancia, como la mortalidad en la UCI8-10.

Un caso práctico de aplicación de este tipo de diseño anidado en una UCI lo constituye el estudio de los factores de riesgo de reingreso en UCI tras su estancia inicial en pacientes receptores de trasplante hepático que realizó un grupo canadiense recientemente11.

En él, los autores emplean un diseño de casos y controles anidados en una cohorte de pacientes trasplantados hepáticos en el que a cada caso, es decir, a cada paciente trasplantado que ha de reingresar en la UCI, se le asigna de forma aleatoria un control que forma parte de la cohorte. La cohorte en este caso estaría constituida por todos los pacientes trasplantados en el periodo de estudio, que en este caso fue de 7 años. Como hemos comentado, este tipo de diseño se emplea en el estudio de eventos poco prevalentes.

Tras el análisis de los datos, la comparación estadística entre los casos (pacientes con readmisión en la UCI) y los controles (pacientes sin necesidad de readmisión en la UCI), los autores concluyen que el reingreso en la UCI tiene un impacto negativo en el resultado clínico de estos pacientes y exponen además qué factores están relacionados con esta necesidad de reingreso12.

Otro ejemplo de aplicación de este tipo de diseño híbrido podría ser el estudio de las consecuencias de la embolización mesentérica tras intervención endovascular aorto-ilíaca. En este ejemplo, los autores seleccionan los controles aleatoriamente pero apareando adicionalmente por edad y sexo12.

Como comentario final, los estudios de casos y controles anidados se parecen más al de casos y controles clásico que al de cohortes. La diferencia fundamental entre los 2 es que en el estudio anidado el muestreo de los controles se hace habitualmente por densidad de incidencia y mediante emparejamiento. Son más eficientes, permiten el cálculo de la incidencia de la enfermedad y cuentan con más validez interna por la menor presencia de sesgo.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.