Evaluar la capacidad de la procalcitonina (PCT) al ingreso a la Unidad de Terapia Intensiva (UTI) para el diagnóstico y el pronóstico de la sepsis.
DiseñoCohorte prospectivo observacional. Doce meses de duración.
ÁmbitoTerapia intensiva polivalente de 11 camas. Hospital Universitario.
PacientesSe incluyeron 50 enfermos con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS). La edad media de los mismos fue de 51,66 años y el 68% fueron varones.
Variables de interés: al ingreso se determino la PCT y proteína C reactiva (PCR). Al alta el diagnóstico definitivo y la evolución.
ResultadosTreinta y seis pacientes presentaron sepsis. Los valores medios ± DE de PCT fueron mayores en sepsis que en el SIRS no infeccioso (19,3±4,9 vs 0,65±0,2 ng/ml); p=0,001. La PCT tuvo mayor poder de discriminación que la PCR (AUC 0,932 vs 0,827). El valor de corte de PCT para diagnóstico de sepsis fue de 0,92ng/dl, con una sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y negativo del 80,56, 85,71, 93,55 y 63,16% respectivamente. L-R positivo 5,64 y L-R negativo 0,23. La mortalidad fue mayor en los pacientes con sepsis (52,78 vs 21,43%) p=0,039. El valor medio de PCT al ingreso de los pacientes con sepsis que sobrevivieron y fallecieron fue de 18,7±6,7) y 19,5 ±7,5) ng/ml respectivamente (p=0,934).
ConclusionesLa PCT al ingreso a la UTI resultó útil para el diagnóstico de sepsis, superando a la PCR. No tuvo capacidad para estimar el pronóstico a corto plazo.
To assess the usefulness of procalcitonin (PCT) upon admission to the Intensive Care Unit (ICU) in the diagnosis and prognosis of sepsis
DesignA 12-month prospective observational cohort study was carried out
SettingAn 11-bed polyvalent ICU Belonging to a University hospital
PatientsFifty patients with systemic inflammatory response syndrome (SIRS) were included. The mean age of the patients was 51.66 years, and 68% of them were males
Variables of interestUpon admission, the concentration of PCT and C-reactive protein (CRP) was assessed. At discharge, the final diagnosis and outcome were reviewed
ResultsThirty-six patients had sepsis. Mean PCT±SD was higher in sepsis than in non-infectious SIRS (19.3±4.9 vs. 0.65±0.2) ng/ml) (P=.001). PCT had greater discriminating power than CRP (AUC 0.932 vs. 0.827). The cut-off value of PCT for the diagnosis of sepsis was 0.92ng/dl, with a sensitivity of 80.56%, specificity 85.71%, positive predictive value 93.55% and negative predictive value 63.16%, LR+ 5.64 and LR- 0.23. Mortality was higher in patients with sepsis (52.78% vs. 21.43%) (P=.039). Mean PCT± SD upon admission among survivors and deceased patients with sepsis was 18.7±6.7 and 19.5±7.5 ng/ml, respectively (P=.934).
ConclusionsPCT upon admission to the ICU is useful for the diagnosis of sepsis, and is more effective than PCR in this respect. However, it is of no help in estimating the short-term prognosis.
La sepsis es un trastorno frecuente en la Unidad de Terapia Intensiva (UTI) y se asocia a una importante morbimortalidad1. Las manifestaciones clínicas, hematológicas y bioquímicas del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) desencadenado por la infección no son específicas en el contexto del paciente crítico y pueden estar presentes por definición en una gran variedad de entidades de etiología no infecciosa como: pancreatitis, trauma, infarto agudo de miocardio, hemorragia cerebral, etc2.
Contar con un marcador biológico que permita determinar la etiología (infecciosa o no infecciosa) del SIRS, acortar el tiempo de diagnóstico y predecir la evolución; sería de enorme ayuda en la toma de decisiones en los pacientes internados en la UTI.
La capacidad de la procalcitonina (PCT), un precursor peptídico de 116 aminoácidos que interviene normalmente en la homeostasis del calcio, ha sido estudiada como un atractivo biomarcador para diferenciar sepsis de otras causas no infecciosas del SIRS. Sus principales ventajas son su rápido aumento después de una infección con repercusión sistémica (6-12h) y su vida media relativamente corta (24-30h)3.
La utilidad de la PCT en el diagnóstico y pronóstico de los pacientes con sepsis es actualmente un tema de gran controversia. Diversos estudios y trabajos multicéntricos como así también metaanálisis, presentan resultados disímiles4–10.
En este trabajo nos propusimos determinar la capacidad de la PCT al ingreso en la UTI, para identificar en forma precoz la etiología infecciosa del SIRS y para predecir el pronóstico a corto plazo de los pacientes con sepsis.
Pacientes y métodosEn este estudio, aprobado por el Comité de Docencia del Hospital Escuela «Eva Perón», se incluyeron en forma consecutiva y durante 12 meses todos los pacientes ≥18 años que ingresaron a la UTI con el diagnóstico de SIRS.
Se excluyeron los pacientes que por cualquier razón no completaron los requisitos exigidos por el protocolo, los que recibieron antibióticos a dosis plena durante un período igual o superior a 24h antes de la admisión y los fallecidos dentro de las 48 h del ingreso.
La metodología de estudio y el tratamiento de los pacientes se efectúo de acuerdo a la sistematización del servicio y no fue modificado en ningún aspecto durante la realización de este estudio observacional.
Recolección de datosTiemposT0Al ingreso se obtuvieron los siguientes datos: edad, sexo, patología (médica o quirúrgica), laboratorio (hemograma, glucemia, creatinina, bilirrubina, TGP, TGO, fosfatasa alcalina, orina, equilibrio ácido-base, lactato, ionograma, proteína C reactiva [PCR], PCT), exámenes microbiológicos (sangre, orina, otros), radiografía de tórax, estudios complementarios según necesidad y a las 24h: APACHE II, SAPS II, SOFA.
T1Al egreso se estableció el diagnóstico definitivo (SIRS, sepsis, sepsis grave, shock séptico), la sobrevida y los días de estadía en la UTI.
DefinicionesSIRS, sepsis, sepsis grave y shock séptico fueron definidas según la propuesta de la Conferencia de Consenso SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS de 200111.
Proteína C reactivaPara la determinación de PCR en mg/dl se utilizó el método inmunoturbidimétrico potenciado en partículas (Roche Diagnostics GMBH®). Para dicho examen se separaron 5ml de sangre de la extraída para los estudios bioquímicos de rutina en un tubo con ácido etilendiaminotetraacético tripotásico como anticoagulante, posteriormente se centrifugó a 2.500rpm durante 5min. El valor de referencia fue <0,5mg/dl (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]).
ProcalcitoninaLa PCT fue determinada utilizando el equipo Minividas B-R-A-H-M-S®. La muestra fue suero o plasma obtenido con heparina de litio. La técnica empleada se basa en el método ELFA (Enzyme Linked Fluorescent Assay). Fundamento: el principio del ensayo combina el enzimoinmunoanálisis sándwich de único paso con la detección final por fluorescencia. La PCT de la muestra se expone a la fase sólida sensibilizada con anticuerpos monoclonales de ratón anti-PCT humana y a la vez, al conjugado enzimático compuesto por anticuerpos anti-PCT humana y fosfatasa alcalina. Al complejo resultante inmovilizado en fase sólida se añade el sustrato (4–metil–umberiferil–fosfato) generándose un producto fluorescente. La intensidad de la fluorescencia leída es directamente proporcional a la concentración de PCT en la muestra. Los valores de corte recomendados para el método utilizado en este estudio fueron: ≤0,5 (baja probabilidad de infección), <2ng/ml (indeterminada), ≥2ng/ml (alta probabilidad de infección).
Las determinaciones de PCT y PCR se realizaron en el transcurso de las primeras 24h, obteniéndose la muestra de la rutina bioquímica siendo analizadas en tiempo real.
Análisis estadísticoLas variables cuantitativas se resumen como media ±DE) y las categóricas como frecuencias y porcentajes. Para la comparación de promedios de variables cuantitativas se utilizaron test t y ANOVA. La existencia de asociación entre variables cualitativas se probó a través de test exactos de Fisher. En todos los test el nivel de significación empleado fue alfa=0,05. Para determinar la capacidad de la PCT y PCR para el diagnóstico precoz de la sepsis se empleó regresión logística binaria utilizando a cada uno de los indicadores por separado y definiendo como punto de corte a un valor de probabilidad predicha de 0,50. Como medidas de eficiencia se estimaron, puntualmente y por intervalos de confianza, especificidad, sensibilidad, valores predictivos positivo y negativo, Likelihood-Ratio positivo y negativo y áreas bajo curva ROC (AUC).
ResultadosEn el período comprendido entre el 23 de octubre de 2009 y el 10 de octubre de 2010 ingresaron a la UTI del Hospital Escuela «Eva Perón» 461 pacientes, de los cuales 50 se incorporaron al estudio (fig. 1 1).
La edad media de los enfermos fue de 51,66 años±2,46 y el 68% eran varones. La patología médica fue la más frecuente (88%). La estadía promedio en la UTI fue de 12,88 días±1,59.
Treinta y seis pacientes tuvieron sepsis (62%) y 14 SIRS no infeccioso (SIRS-NI) (38%). Dentro de los pacientes infectados, 5 (10%) tuvieron sepsis, 16 (32%) sepsis severa y 15 (30%) shock séptico. Los datos comparativos en T0 de los pacientes con sepsis y SIRS-NI se encuentran en la tabla 1.
Datos comparativos en T0 de los pacientes con sepsis y SIRS no infeccioso (SIRS-NI)
| Mediciones al ingreso | Sepsis n=36 | SIRS-NI n=14 | p |
| Edad (años) | 54,71±2,74 | 44,07±4,82 | 0,071 |
| Varones | 23(63,9%) | 11(78,6%) | 0,500 |
| Días de estadía UTI | 14,83±2,06 | 7,86±1,49 | 0,007 |
| Presión arterial media | 76,89±3,30 | 86,64±5,42 | 0,140 |
| Frecuencia cardíaca | 96,75±2,92 | 98,57±5,58 | 0,775 |
| Temperatura | 37,16±1,37 | 36,80±1,31 | 0,403 |
| Ventilación mecánica | 23(63,8%) | 3(21,4%) | 0,007 |
| Leucocitos | 17.206±1957 | 14.786±1796 | 0,386 |
| APACHE II | 14,83±0,99 | 13,57±1,70 | 0,531 |
| SAPS II | 39,3±2,20 | 26,5±3,50 | 0,005 |
| SOFA | 6,80±0,46 | 4,14±0,74 | 0,006 |
| Muerte en UTI | 19(52,78%) | 3(21,43%) | 0,039 |
La comparación de los valores medios de PCT y PCR al ingreso en los grupos de pacientes con sepsis o SIRS-NI se encuentra en la tabla 2.
La confirmación microbiológica de la infección se obtuvo en el 33% de los casos. Los valores medios de PCT según la presencia de cultivos positivos o negativos fue de 25±10,7 y 16,21ng/ml±5,3 respectivamente (p=0,474).
El foco de infección más frecuente fue el respiratorio (45%) seguido por el de piel y partes blandas (19%), el intraabdominal (17%) y las infecciones del tracto urinario (11%).
Los datos comparativos de los biomarcadores según el origen de las sepsis como también del SIRS-NI se especifican en la tabla 3.
Valores de PCT y PCR según origen de la sepsis y el SIRS-NI
| n | PCTa | PCRa | |
| Origen de la sepsis | |||
| Infección respiratoria | 16 (45%) | 5,3 (12,2) | 19,7 (20,6) |
| Infección piel y partes blandas | 7 (19%) | 2,5 (25,5) | 29,4 (17,1) |
| Infección intraabdominal | 6 (17%) | 26,4 (73,2) | 15,8 (20,0) |
| Infección urinaria | 4 (11%) | 22,1 (83,6) | 8,3 (12,0) |
| Infección otros | 3 (8%) | 2,1 (11,2) | 26,5 (15,4) |
| Origen del SIRS-NI | |||
| Trauma | 4 (28%) | 0,6 (1,8) | 6,5 (10,5) |
| Patología cardiovascular | 3 (22%) | 0,6 (0,6) | 1,9 (1,3) |
| Pancreatitis | 2 (14%) | 0,12 (---) | 17,3 (---) |
| Patología respiratoria | 2 (14%) | 0,4 (---) | 9,7 (---) |
| Otros | 3 (22%) | 0,2 (2,4) | 3,6 (8,5) |
La figura 2 representa comparativamente los IC 95% individual, para los valores promedio de PCT y PCR en sepsis, sepsis severa y shock séptico.
Se construyeron curvas ROC (Receiver Operating Characteristic), utilizando el modelo logístico binario (fig. 3) para predecir sepsis en función de cada indicador (PCT y PCR). Se calcularon las AUC: 0,932 (IC 95%: 0,83-1,00) para PCT y 0,827 (IC 95%: 0,69-0,995) para PCR.
Las medidas de eficiencia para diagnóstico de sepsis de PCT y PCR, con valores de corte de 0,92ng/dl y 4,83mg/dl respectivamente, se encuentran en la tabla 4.
Medidas de eficiencia de PCT y PCR para diagnosticar sepsis
| Variables | Medida | Límites del IC 95% |
| PCT | ||
| Sensibilidad | 80,56% | 63,43% - 91,20% |
| Especificidad | 85,71% | 56,15% - 97,49% |
| Valor predictivo positivo | 93,55% | 77,16% - 98,87% |
| Valor predictivo negativo | 63,16% | 38,63% - 82,77% |
| L-R positivo | 5,64 | 1,55 - 20,55 |
| L-R negativo | 0,23 | 0,11 - 0,46 |
| PCR | ||
| Sensibilidad | 86,11% | 69,71% - 94,77% |
| Especificidad | 64,29% | 35,63% - 86,02% |
| Valor predictivo positivo | 86,11% | 69,71% - 94,77% |
| Valor predictivo negativo | 64,29% | 35,63% - 86,02% |
| L-R positivo | 2,41 | 1,18 - 4,93 |
| L-R negativo | 0,22 | 0,09 - 0,53 |
Del total de los pacientes ingresados a la UTI, 121 (27%) fallecieron y tenían un APACHE II de 23,8%±9,23. De los pacientes excluidos del estudio fallecieron 99 (24%) y de ellos 22 (22%) por sepsis. De los pacientes incluidos en el estudio fallecieron 19 (53%) en el grupo de sepsis y 3 (21%) en el grupo de SIRS-NI. La asociación entre mortalidad e infección es significativa (test de asociación L-R chi square, p=0,039).
Los valores medios de PCT al ingreso entre sobrevivientes y fallecidos no muestran diferencias significativas en la población bajo estudio ni en ninguno de los 2 grupos (sepsis y SIRS-NI) (tabla 5).
DiscusiónCon una incidencia que oscila entre 50 y 300 casos por 100.000 habitantes/año y una mortalidad que oscila entre el 28 y el 80%, la sepsis grave y el shock séptico constituyen un importante problema de salud10,12,13.
El diagnóstico y el tratamiento temprano dirigido por objetivos, impulsados por la campaña sobreviviendo a la sepsis, constituyen la respuesta más concreta a esta problemática y se asocian en forma directa con una mayor posibilidad de sobrevida.13–15.
En función del rol clave del diagnóstico preciso y precoz de esta patología, y a la evidencia existente sobre la baja especificidad de las manifestaciones clínicas y de los 4 criterios de SIRS para identificar la sepsis, la Conferencia Internacional de Definiciones de la Sepsis del año 2001 incorporó los marcadores biológicos como herramienta diagnóstica11.
En una reciente revisión Pierrakos y Vincent destacan que más de 170 biomarcadores han sido evaluados para un potencial uso en sepsis, más con fines pronósticos que diagnósticos, y que ninguno tiene la suficiente sensibilidad y especificidad para ser usado rutinariamente. Si bien la PCT y la PCR son los mayoritariamente estudiados, tienen limitada capacidad para predecir evolución y para distinguir sepsis de otras condiciones inflamatorias ya que la sensibilidad y especificidad de predecir sepsis de ambos marcadores son menores del 90%16.
Numerosos estudios han demostrado que los valores de PCR se elevan en la sepsis, pero su papel para el diagnóstico es menos convincente17–19.
Dicho marcador biológico es accesible, permite medir la severidad de la inflamación y la evolución, pero tiene menor capacidad para discriminar entre sepsis y SIRS-NI cuando se la compara con la PCT20–23.
Existe considerable evidencia que apoya la utilización de la PCT como un marcador biológico específico de infecciones graves en terapia intensiva. En una población de pacientes médicos y quirúrgicos, la PCT tuvo gran precisión para el diagnóstico de sepsis superando a la IL-6 y a la PCR, con una mejora significativa cuando se sumaron datos clínicos y del laboratorio general8,9,24.
Si bien existe evidencia sobre la capacidad de la PCT para el diagnóstico de sepsis, también hay informes donde la sensibilidad y la especificidad de la PCT para ese propósito han sido relativamente bajas; y otros que han reportado aumento de la PCT en SIRS por trauma, cirugía mayor, cirugía cardíaca, etc.10,25–28.
Dos metaanálisis favorecen el uso rutinario de la PCT para el diagnóstico de sepsis, mientras que otros 2 lo desalientan4–6,23.
En nuestro estudio se halló que los valores medios al ingreso de PCT (19,3 vs. 0,65ng/ml, p=0,001) y PCR (19,97 vs. 7,06mg/dl, p=0,000) fueron mayores en la sepsis que en la SIRS-NI. Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas en los valores medios de frecuencia cardiaca, temperatura y glóbulos blancos entre ambos grupos.
Los valores promedios de PCT fueron más elevados en la sepsis con confirmación microbiológica pero no alcanzó significancia estadística. Los valores de PCT más elevados correspondieron a los procesos infecciosos urinarios e intraabdominales.
Con respecto a los valores medios de PCT según la severidad de la sepsis, se pudo comprobar que los mismos aumentaban conforme aumentaba la gravedad del proceso (sepsis=3,19ng/ml, sepsis grave=12,39ng/ml y shock séptico=31,62ng/ml), pero sin alcanzar significación estadística (p=0,085). Este aumento progresivo de los valores a mayor severidad del proceso fue oportunamente comunicado por Zeni et al. Posteriormente Brukhorst et al. pudieron observar que los valores de PCT eran significativamente más altos en el shock séptico que en la sepsis o el SIRS, sin que la PCR y los leucocitos tuvieran el mismo comportamiento7,29.
Cuando se evaluó la eficacia de la PCT y PCR para el diagnóstico de sepsis se pudo comprobar que la primera fue superior (AUC 0,932, p=0,000 vs 0,827, p=0,000). Con un valor predictivo positivo de 93,55% y negativo de 63,16 vs 86,11 y 64,29% respectivamente.
Es destacable el bajo valor predictivo negativo de la PCT hallado en nuestro estudio (63,16) en comparación con el de Harbarth y Muller (88 y 90% respectivamente) utilizando similar valor de corte8,9.
Otros autores han comunicado un alto valor predictivo negativo de PCT cercano al 99% utilizando un valor de corte más bajo de 0,2ng/ml, lo cual tendría utilidad para descartar el origen infeccioso del SIRS16,30.
El valor de corte de la PCT para el diagnóstico de sepsis hallado en este estudio fue de 0,92ng/dl, similar al comunicado por Harbarth y Muller8,9.
Los pacientes con sepsis tuvieron más días de estadía en la UTI y mayor requerimiento de asistencia ventilatoria mecánica que los enfermos con SIRS-NI. Los escores de gravedad y de disfunción orgánica también fueron más elevados, lo cual se condice con la mayor mortalidad hallada en los pacientes con sepsis (52,78 vs 21,43%) p=0,039.
El escore APACHEII a pesar de ser mayor en el grupo de pacientes con sepsis, no alcanzó significado estadístico. Es interesante observar que en la población de pacientes fallecidos en la UTI, el valor medio de este escore fue notablemente superior al de los fallecidos en el grupo de sepsis. Otro dato llamativo es que la mortalidad dentro de este último grupo no se condice con el valor medio de APACHE II. La mayor mortalidad observada comparada con la esperada por dicho escore, podría obedecer en primer lugar al pequeño tamaño muestral de una población seleccionada, situación que podría aclararse con un mayor número de pacientes. En segundo lugar el APACHE II es un escore poblacional inespecífico que en Argentina subestima la gravedad, como lo evidenció un estudio realizado con más de 7.000 pacientes31.
En nuestro estudio, los valores promedios de PCT al ingreso de los pacientes que sobrevivieron y de los que fallecieron, no mostraron diferencias significativas en la población bajo estudio ni en ninguno de los 2 grupos en particular (sepsis y SIRS-NI). En este sentido la evidencia es controvertida, ya que varios autores han comunicado resultados similares a los nuestros y otros por el contrario hallaron relación directa entre los valores iniciales elevados de PCT y la posibilidad de morir8,9,32–36.
Se demostró una mejora en la capacidad pronóstica de la PCT si se realizan mediciones seriadas y se toman como referencia el ascenso (mayor mortalidad) o el descenso (menor mortalidad) de los valores en el segundo o tercer día de tratamiento en comparación con el valor inicial30,37–39.
Debemos reconocer las limitaciones del estudio, realizado en un solo centro con una muestra relativamente pequeña. Lo anteriormente comentado sumado al hecho de excluir a los pacientes que fallecieron dentro de las primeras 48 h (en el afán de realizar medidas seriadas a las 48 y 72h), puede afectar a la fiabilidad y validez de los resultados pronósticos. Por ello limitamos nuestro estudio a una población de pacientes con sepsis con una supervivencia mayor a 48h.
Los resultados obtenidos sugieren que la PCT de ingreso a la UTI puede ser útil para el diagnóstico de sepsis, superando en este sentido a la PCR. Por el contrario, no parece tener capacidad suficiente para estimar el pronóstico a corto plazo.
Conflictos de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Agradecemos la colaboración del personal del laboratorio central del Hospital Escuela «Eva Perón» y a su director el Dr. Juan Rossi.
