El daño renal agudo (DRA) es una entidad grave y frecuente en el enfermo crítico. Su expresión clínica es muy variable, desde una leve elevación de la concentración sérica de la creatinina hasta la anuria y necesidad de técnicas de reemplazo de la función renal1. Su incidencia entre los pacientes hospitalizados es del 7% aproximadamente2, alcanzando el 40% en pacientes críticos con sepsis3. En España, Herrera-Gutiérrez et al.4 en un estudio multicéntrico realizado en 1999 (FRAMI) encontraron que su incidencia al ingreso del paciente en la UCI fue del 5,7%.

La respuesta del huésped ante los estímulos ambientales es específica para cada individuo y está influida por su estructura genética. Dos personas no cosanguíneas comparten el 99,9% de la secuencia nucleotídica. Sin embargo, el relativamente pequeño 0,1% que las diferencia es suficiente para determinar el carácter individual dentro de la especie5. La base de esta variabilidad reside en los polimorfismos genéticos, que son variantes en la cadena de ADN en una posición específica (locus) que determina la existencia de al menos dos alelos distintos6. Por convención, el más frecuente es denominado nativo, y el resto polimórficos. Estas variantes pueden ser: (a) de un solo nucleótido, constituyendo un polimorfismo de nucleótido simple (single nucleotide polymorphism, SNP); (b) de una secuencia, en cuyo caso el polimorfismo está definido por la inserción o deleción del fragmento; (c) variantes en el número de repeticiones de una determinada secuencia6–9.

La influencia de los polimorfismos se ejerce: (a) directamente, debido a la modificación del riesgo por el polimorfismo; (b) como grupo «ligado» o haplotipo, debido a la modificación del riesgo por un conjunto de polimorfismos que se localizan en regiones próximas de la secuencia del ADN y por lo tanto no se recombinan; (c) como grupo «no ligado» o combinación de polimorfismos, debido a la modificación del riesgo por variantes genéticas que no se heredan de forma conjunta ni están cercanas en la cadena de ADN, pero que determinan un riesgo particular si coinciden en el genoma de la misma persona10.El objetivo de la presente revisión sistemática es analizar la evidencia disponible sobre la influencia que ejercen los polimorfismos genéticos en el riesgo de presentar y en la evolución del DRA.

Se incluyeron artículos publicados en inglés o español que analizaron la asociación entre polimorfismos y: (a) susceptibilidad al DRA entre pacientes versus individuos sanos, y entre diferentes grupos de pacientes; (b) gravedad del DRA. Se excluyeron estudios publicados solo en forma de resumen, casos clínicos o que incluyeron pacientes menores de 16 años, en diálisis crónica o con trasplante renal.

Se identificaron 39 trabajos; se excluyeron 27 y se analizaron 12 (fig. 1). Los polimorfismos asociados con la susceptibilidad o evolución del DRA se presentan en la tabla 1.

Figura 1.

Diagrama de flujo para la selección de los trabajos.

(0.11MB).

En la presente revisión encontramos que polimorfismos de 11 genes distintos se asocian a la susceptibilidad, gravedad o pronóstico del DRA en diferentes poblaciones, mientras que 4 entre los genes analizados no presentaron asociación. Se estudiaron 4.835 pacientes, con una media de participantes por estudio de 402. Solo 2 investigaciones16,22 incluyeron más de 900 participantes. La reproducibilidad de los polimorfismos analizados es escasa, limitándose al gen de la APO E19,21,22, ECA I/D con su receptor AT121,22, y ECA aisladamente11,12. Los resultados son difíciles de interpretar, pues los criterios de inclusión, los eventos finales observados, el tamaño muestral y el análisis estadístico son diferentes. Por ejemplo, 2 de los 3 estudios que incluyen a la APO E concluyen que los alelos distintos de ¿4 se asocian a una peor evolución. El tercer trabajo, cuyo número de participantes es casi 4 veces mayor, no encontró asociación. De forma similar, de los 4 trabajos que estudiaron al polimorfismo ACE I/D, uno encontró que el genotipo ii es el de riesgo11, otro que el alelo D es el de riesgo21, y en 2 no se encontró asociación12,22.

Las principales aplicaciones potenciales del análisis genético en la práctica clínica son:

• a.

  Objetivación y cuantificación de riesgo. La aplicación de la información genómica en la estimación del riesgo de desarrollar DRA actualmente no es de uso rutinario a pesar que la fuerza de asociación (por ejemplo, evaluada mediante la odds ratio) de los factores genéticos y clínicos son relativamente similares. Por ejemplo, el rango de OR para los factores genéticos oscila entre 0,58 y 6,50, dependiendo del polimorfismo y evento analizado. Por otro lado, en un reciente trabajo que incluyó a 1.345 pacientes sometidos a cirugía torácica23 se encontró que los 4 factores clínicos independientemente asociados al DRA fueron (i) categoría de riesgo anestésico 3 o 4 de la Asociación Americana de Anestesia (OR 2,60 [1,03–6,55]), (ii) volumen espiratorio forzado en el primer segundo(OR 0,55 [0,32 - 0,96]), (iii) necesidad de vasopresores (OR 1,02 [1,0-1.03]) y (iv) duración de la anestesia (OR 1,04 [1,00–1,08]).

• b.

  Generación de nuevos conocimientos etiológicos y fisiopatológicos. Identificar los polimorfismos que se asocian al DRA y cómo influyen en la expresión de los genes respectivos aumentará el conocimiento sobre la etiología y fisiopatología del DRA.

• c.

  Terapia génica. Aún en fase experimental, ya se han probado varios procedimientos para conseguir la inserción de copias funcionales de genes defectuosos o ausentes en el genoma de un individuo24. Por ejemplo, la transfección del gen Bcl-2 en riñón de ratas con el objetivo de reducir el daño inducido por isquemia/reperfusión mediante la modulación de la vías de la apoptosis y la necrosis25.

• d.

  Farmacogenética. El análisis de la variabilidad de la respuesta a un fármaco en función del genotipo del individuo puede ayudar a alcanzar el mayor beneficio terapéutico y minimizar los efectos adversos10. Por ejemplo, el último paso en la formación de la adrenalina desde la noradrenalina está mediado por la enzima FNMT. Alam et al.16 encontraron que el alelo A del SNP -161 FNMT se asocia a una menor mortalidad y que los homocigotos AA presentaron menores niveles urinarios de adrenalina y mayores de noradrenalina. Por tanto, se podría plantear que los individuos portadores del polimorfismo SNP -161AA en el gen FNMT se beneficiarían del uso de fármacos vasoactivos no catecolaminérgicos en lugar de fármacos catecolaminérgicos. El SNP COMT +472 G/A, que determina la sustitución del aminoácido valina por metionina en el codón 158, disminuye la concentración de la enzima y propicia su transformación en una forma termolábil22,26. Dado que la COMT es esencial para la degradación de las catecolaminas en el riñón, el hallazgo de Haase-Fielitz et al.20 de que el genotipo AA se asocia a mayor riesgo de DRA y shock, podría estar asociado al fenómeno de desensibilización de las catecolaminas. Esta interpretación está apoyada por el hecho de que la concentración sérica de adrenalina y noradrenalina a las 6 horas de la cirugía fueron mayores. La asociación génica descrita y la hipótesis fisiopatológica planteada, de confirmarse, también sería relevante, pues los pacientes con este tipo de genotipos podrían formar otro grupo que se beneficiase del uso de vasopresores no catecolaminérgicos.

A pesar de las potenciales aplicaciones de este nuevo conocimiento genético, la información aún es parcial y difícil de interpretar. Por ejemplo, el estrés oxidativo es un importante mecanismo etiopatogénico en el DRA. El SNP p22phox +242C/T, que determina la sustitución del aminoácido histidina por tirosina en la posición 72 del polipéptido, modula la afinidad de unión al grupo hem y por tanto la actividad de la enzima27–29. El alelo T se asocia a una menor actividad respiratoria en células endoteliales28 y en neutrófilos humanos29. Sin embargo, los estudios que han analizado la influencia del SNP +242 en los biomarcadores de lipoperoxidación han encontrado resultados disímiles. La nitrotirosina es el producto de la nitración de la tirosina por especies reactivas del nitrógeno tales como el anión peroxinitrito y dióxido de nitrógeno, por lo cual es considerada un marcador del estrés oxidativo dependiente del óxido nítrico. Paradójicamente, en el estudio de Perianayagam et al.14 se encontró que el genotipo NADPH oxidasa p22phox +242 TT se asoció a mayores niveles de nitrotirosina. El grupo de investigadores plantearon como posible explicación la existencia de un ligamiento entre este SNP y otro polimorfismo, desconocido en el momento actual, que fuese realmente el responsable de ejercer la influencia genética.

Un segundo ejemplo de las dificultades existentes en la interpretación de los resultados lo constituye el SNP FIH 1α +1772. La hipoxia representa un papel en el desarrollo del DRA. El FIH 1α se activa ante el déficit de oxígeno y estimula un conjunto de genes cuyo objetivo es aumentar la resistencia celular ante la hipoxia30. El SNP HIF1α +1772C/T, que determina la sustitución del aminoácido prolina por serina en la posición 582 de la proteína, está asociado a un aumento en la transcripción del gen. El hallazgo de Kolyada et al.15 es inesperado dado que a priori el aumento en la expresión de este grupo de genes debería aumentar la resistencia ante la hipoxia. Es posible que el aumento en la expresión del gen genere una respuesta excesiva que podría perdurar en el tiempo aún después de resuelta la isquemia, y por lo tanto terminaría comportándose como una respuesta adversa o mal adaptativa.

La investigación clásica se centra en la identificación de los componentes de los sistemas biológicos31. El vertiginoso desarrollo tecnológico ha permitido un cambio en el paradigma hacia uno holístico, en el cual se consideran redes biomoleculares complejas en conjunto y se intenta explicar las patologías o los fenotipos en virtud de la interacción entre genoma, expresión génica y ambiente, de acuerdo con un abordaje de biología de sistemas. La aproximación por genes candidatos fue la estrategia empleada en todas las publicaciones consideradas. Esta metodología, de gran fortaleza al momento de interpretar los resultados, consiste en analizar la asociación entre polimorfismos de genes que integran las vías fisiopatológicas con un carácter observable. Sin embargo, los estudios se limitan a relativamente pocos polimorfismos. Los estudios que analizan todo el genoma (genome-wide association studies, GWAS) permiten la exploración global de las variantes incluidas en la secuencia nucleotídica y han sido exitosos para identificar asociaciones con numerosas enfermedades complejas32. Esta estrategia no ha sido empleada todavía en el DRA.

En los últimos años, los desafíos que presentan los estudios genéticos y genómicos se han expandido. En el DRA se requerirá el conocimiento de secuencias genómicas y exómicas y su caracterización funcional; del orden y magnitud de activación/inhibición de determinados genes; y de su interacción con los niveles de regulación epigenéticos y con el ambiente33–35.

La estructura genética del paciente influye en la susceptibilidad del DRA así como en su gravedad y evolución una vez establecida. Este nuevo conocimiento podría ser empleado en la práctica clínica para (a) objetivar y cuantificar el riesgo, (b) generar nuevo conocimiento etiológico y fisiopatológico, (c) diseñar nuevos tratamientos basados en la terapia génica y (d) predecir la respuesta a determinados fármacos.

Actualmente, todos los trabajos publicados utilizan una aproximación por genes candidatos, lo cual limita sustancialmente la interpretación de los resultados. En el futuro, la realización de investigaciones capaces de analizar miles de polimorfismos de todo el genoma (GWAS) en gran número de personas, de distintas edades, razas y áreas geográficas podría mejorar el conocimiento actualmente disponible.

La investigación que ha dado lugar a estos resultados ha recibido financiación del Séptimo Programa Marco de la Unión Europea PM7/2010 en virtud del acuerdo de subvención n.° 26486 y la colaboración del: Instituto de Salud Carlos III (FIS 08/1726), Fundación Mutua Madrileña (AP /67842009) y Fundación Lilly-España.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.