La gripe es un importante problema de salud tanto por la mortalidad que puede provocar1,2 como por las complicaciones que puede ocasionar y los costes económicos y sociales que origina. La pandemia de gripe por influenza A (H1N1)pdm09 grave vivida en el año 2009 en nuestro país resultó ser un importante reto para nuestras unidades de cuidados intensivos (UCI), las cuales pudieron dar una rápida respuesta gracias al trabajo coordinado desde la Sociedad Española de Medicina Intensiva, Crítica y Unidades Coronarias (SEMICYUC) en colaboración con sus grupos de trabajo de enfermedades infecciosas y sepsis, insuficiencia respiratoria aguda y organización y gestión. El propio Grupo de Trabajo de Enfermedades Infecciosas y Sepsis creó entonces una red de hospitales e investigadores (Grupo Español de Trabajo Gripe A Grave [GETGAG]) que aportaron sus casos a un registro nacional que permanece todavía activo y que ha permitido en estos años contar con datos en tiempo real sobre la evolución de los pacientes con formas graves de gripe A (H1N1)pdm09, pudiendo definir el curso clínico de la enfermedad y los factores de riesgo, así como modificar conductas de prevención, diagnóstico y tratamiento con un impacto favorable en el pronóstico de los pacientes3–8. Gracias a esta gran base de datos, diversas publicaciones han estudiado el impacto de la pandemia del año 20093,9–11 y han comparado las características de los pacientes afectados de gripe A grave durante la pandemia respecto a los pacientes afectados en un periodo pospandemia (2010-2011). En el año 2012, la SEMICYUC desde el GETGAG publicó un documento de consenso con unas recomendaciones para el diagnóstico y el tratamiento de la gripe A (H1N1)pdm09 en pacientes adultos graves hospitalizados en las UCI10, que aportaba pautas claras para el diagnóstico precoz y el tratamiento de esta entidad. Las recomendaciones principales del documento de consenso incluían: 1) la realización de un test diagnóstico lo antes posible a todos los pacientes con fiebre y cuadro gripal que requiriesen hospitalización; 2) la administración de oseltamivir de manera precoz (<48h desde el inicio de los síntomas); 3) la cobertura antibiótica empírica, dada la posibilidad de coinfección bacteriana; 4) la no utilización de esteroides, dada la ausencia de evidencia científica que permitiera recomendarla; 5) la no utilización de ventilación mecánica no invasiva (VMNI) como técnica de elección, y 6) la vacunación antigripal a toda la población con riesgo.

Además de estas recomendaciones, recientemente 2 trabajos han objetivado la importancia del retraso diagnóstico y de la adquisición intrahospitalaria de la infección en el pronóstico de estos pacientes12,13. Ambos parámetros se han relacionado de manera independiente con la mortalidad, reforzando así la necesidad del diagnóstico y el tratamiento precoces de la infección en periodos epidémicos en todos los pacientes ingresados con signos de clínica respiratoria y la importancia de las medidas de prevención y control de la infección para reducir el riesgo de transmisión del virus influenza en pacientes hospitalizados.

El objetivo de este estudio es analizar y comparar las características de los pacientes ingresados en la UCI con el diagnóstico de gripe A (H1N1)pdm09 en 2 periodos de tiempo (2009-2011 y 2013-2015) para evaluar el impacto de la aplicación de las recomendaciones de la SEMICYUC (2012) y la evolución del retraso diagnóstico y la adquisición intrahospitalaria de la infección a lo largo de los años.

Durante el periodo comprendido entre enero de 2009 y marzo de 2015 se incluyeron en el registro nacional GETGAG/SEMICYUC un total de 2.421 pacientes ingresados en UCI con el diagnóstico de gripe A (H1N1), excluyéndose 216 pacientes por falta de datos. De los 2.205 pacientes analizados, 1.337 (60,6%) correspondían al primer periodo y 868 (39,4%) al segundo. Los pacientes del segundo periodo, respecto a los del primero, fueron significativamente de mayor edad (55 [14] vs. 46 [14] años, p<0,001), con más comorbilidades (insuficiencia cardiaca: 12,9 vs. 8,3%, p<0,001; insuficiencia renal crónica: 9,7 vs. 5,9%, p<0,001; diabetes mellitus: 18,7 vs. 12,8%, p<0,001), presentaron mayor gravedad al ingreso (APACHE II 18 [7] vs. 15 [7], p<0,001) con más fallos orgánicos (Sequential Organ Failure Assessment 6 [3] vs. 5 [4] p<0,01) y más coinfección bacteriana (21,1 vs. 15,2%, p<0,001), sin objetivarse cambios en cuanto a la mortalidad de los pacientes en ambos grupos (tabla 1).

La tabla 2 muestra los cambios entre ambos periodos de tiempo de las variables definidas en las recomendaciones de la SEMICYUC 2012. En la segunda etapa hubo un mayor porcentaje de diagnóstico precoz (70,8 vs. 61,1%, p<0,001), sin cambios en el porcentaje de pacientes que recibieron oseltamivir en las primeras 48h (22,7 vs. 21,4%, p>0,05). En la segunda etapa se administraron menos corticoides (39,7 vs. 44,9%, p<0,05) con menos días de tratamiento (7 [5-12] vs. 6 [3-10], p<0,001), se utilizó en mayor porcentaje la VMNI (47,4 vs. 33,2%, p<0,001), presentando los pacientes una mayor proporción de fracaso a la misma (35,3 vs. 18,8%, p<0,001), y aumentó el porcentaje de vacunación (11,1 vs. 1,7%, p<0,001) (tabla 2).

Los pacientes en el segundo periodo presentaron una disminución de la infección adquirida en el hospital (9,8 vs. 16%, p<0,001), fueron sometidos en menor proporción a VM invasiva (66,5 vs. 71,7%, p<0,05) con más días de ventilación (10 [4-18] vs. 8 [2-16], p<0,001) y precisaron más soporte vasoactivo (56,9 vs. 48,5%, p<0,001) y decúbito prono (21,9 vs. 16,1%, p<0,001) (tabla 1).

En ambas etapas el APACHE II, la adquisición intrahospitalaria de la infección y la necesidad de VM y de terapia renal substitutiva fueron factores asociados de manera independiente a la mortalidad. En la primera etapa también lo fue el diagnóstico tardío y la enfermedad hematológica, y en cambio, en la segunda etapa, lo fue también la edad (tabla 3). Los pacientes fallecidos presentaron más retraso en el tratamiento que los supervivientes en las 2 etapas, pero dicha variable no se relacionó de manera independiente con la mortalidad en ninguna de ellas.

El presente estudio muestra que el perfil y el manejo de los pacientes con gripe A grave (H1N1)pdm09 ingresados en la UCI se han modificado a lo largo de los años desde el 2009. En primer lugar, las características intrínsecas y no modificables de los pacientes han ido cambiando con el tiempo de modo que en los últimos años los pacientes han ingresado en la UCI más añosos y más graves, habiendo presentado una mayor incidencia de coinfección bacteriana. En segundo lugar, las recomendaciones de la SEMICYUC 2012 podrían haber influido en una mejoría objetivada en cuanto al aumento del diagnóstico precoz, la disminución de la utilización de corticoides y el porcentaje de vacunación. Pero existen, asimismo, otros aspectos susceptibles de cambio en dichas recomendaciones que no se han visto alterados a lo largo de los años, como el retraso en el tratamiento o la utilización de la VMNI pese a no haber estado indicada como tratamiento de elección en estos pacientes. Además, otras iniciativas locales de prevención de la transmisión de infecciones también podrían haber influido en una mejoría objetivada en cuanto al aumento del porcentaje de vacunación, del diagnóstico precoz y la disminución de la adquisición intrahospitalaria de la infección. Probablemente la conjunción de todos estos factores conlleva que la mortalidad en las 2 etapas estudiadas se mantenga invariable.

En la segunda etapa analizada los pacientes fueron mayores y presentaron más insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal crónica y diabetes mellitus, además de una mayor gravedad (APACHE II) y más fallos orgánicos (SOFA) al ingreso en la UCI, precisando más días de estancia hospitalaria. Este cambio en las características de los pacientes en el segundo periodo podría traducir una mejoría en la identificación de los casos con el consiguiente tratamiento más precoz, lo que podría haber evitado ingresos en la UCI. En la segunda etapa también se objetivó un aumento de la incidencia de coinfección bacteriana similar al observado en otras series16–20, probablemente en relación con la mayor edad y la mayor gravedad de los pacientes en dicha etapa, ambos, factores de riesgo para la coinfección, asociada de manera independiente con la mortalidad en un reciente trabajo20.

Las recomendaciones de la SEMICYUC incluían, en primer lugar, la toma precoz de muestras con la realización de test diagnósticos a todos los pacientes con fiebre y clínica respiratoria con necesidad de ingreso hospitalario en los periodos epidémicos de gripe. El aumento del diagnóstico precoz de la infección en la segunda etapa traduce probablemente que la recomendación se aplicó progresivamente a medida que los profesionales de la salud iban integrando la gripe A en el diagnóstico diferencial de pacientes con sintomatología respiratoria, sobre todo en los meses invernales.

En segundo lugar, y a partir de los datos obtenidos de la pandemia del 2009, se dio a conocer que la administración precoz de oseltamivir se asociaba a una mejor evolución21,22. Distintas organizaciones de la salud5,23 coincidieron en que se debía administrar tratamiento antiviral lo antes posible (primeras 48h) a todas las personas con un caso posible o confirmado de gripe A H1N1 que requiriesen hospitalización, que tuviesen una enfermedad progresiva grave o que cursaran con complicaciones, con independencia del estado de salud previo o del antecedente de vacunación. Sin embargo, en un reciente informe del comité de expertos de la Organización Mundial de la Salud se ha considerado que la magnitud del efecto del oseltamivir en el tratamiento de la gripe se ha sobreestimado y que no constituye un fármaco esencial en esta entidad24. Pese a todo, un informe posterior de un comité de expertos de la misma Organización Mundial de la Salud sigue aconsejando el uso de oseltamivir como medicamento esencial25. En este sentido, nuestros datos confirman que el tiempo entre el inicio de los síntomas y la administración del oseltamivir se mantuvo estable a lo largo del tiempo, alrededor de 5 días en ambas etapas, cumpliéndose la recomendación solo en alrededor de un 21% de los casos en ambas etapas. Aunque los pacientes fallecidos presentaban más retraso en el tratamiento que los supervivientes en las 2 etapas, dicha variable no se relacionó de manera independiente con la mortalidad, por lo que probablemente existen factores asociados al retraso en el tratamiento que condicionan un peor pronóstico en estos pacientes. Futuros análisis deberán centrarse en evaluar la utilidad del oseltamivir en el paciente crítico.

Las recomendaciones de 2012 no incluían los corticoides en el algoritmo de tratamiento de la gripe A grave, dada la falta de evidencia en cuanto a su papel beneficioso. Múltiples estudios observacionales26–32 han evaluado el efecto del tratamiento con corticoides en pacientes con influenza A (H1N1), sin que ninguno de ellos haya demostrado un papel beneficioso. Además, un metaanálisis que incluía 23 estudios objetivó un aumento de la mortalidad de los pacientes con gripe A (H1N1) que habían recibido tratamiento corticoideo33. La heterogeneidad de los datos publicados en cuanto al diseño de los estudios, la población estudiada, la severidad de la enfermedad, la dosis, el tiempo y la duración del tratamiento constituye una importante limitación para poder afirmar conclusiones robustas. Pese a todo, es razonable pensar que si no se ha encontrado hasta la fecha ninguna ventaja del tratamiento con corticoides en tan diversas situaciones es porque probablemente dichos beneficios no existen. En esta línea, en la segunda etapa se observó una reducción tanto en el porcentaje de los pacientes tratados con corticoides como en los días de tratamiento.

Pese a que las recomendaciones tampoco aconsejaban el uso de la VMNI en los casos de neumonía viral grave, en la segunda etapa se objetivó un aumento del uso de la misma con un incremento del fracaso. El uso de la VMNI en la insuficiencia respiratoria por gripe A también ha sido controvertido en los últimos años. Por un lado, el documento de consenso se basaba en el informe final de los casos analizados durante la pandemia de 2009, en la que se obtuvo una elevada tasa de fracaso de la VMNI, asociada a un peor pronóstico34. Un reciente estudio ha demostrado de nuevo la importancia del fracaso de la VMNI y su asociación con la mortalidad, estableciendo un algoritmo de decisión que podría ayudar, en el futuro, a definir el perfil de los pacientes con diferente riesgo de fracaso a esta estrategia15. Por otro lado, en 2013 otra publicación puso de manifiesto una menor tasa de fracaso de la VMNI en un subgrupo determinado de pacientes en los que no había una mayor mortalidad con respecto a los pacientes intubados desde el inicio35. Futuros estudios deberán confirmar el perfil de los pacientes que podrían beneficiarse de su uso. Pese a que en nuestro análisis los pacientes fallecidos en ambas etapas presentaron una mayor tasa de fracaso a la VMNI, este no se asoció de manera independiente con la mortalidad en ninguna de ellas.

Finalmente, las recomendaciones incluían la vacunación de la población de riesgo (ancianos, institucionalizados, pacientes con enfermedades crónicas, embarazadas o personal sanitario). La prevalencia de pacientes con más factores de riesgo en la segunda etapa podría justificar el aumento de la tasa de vacunación en la población asistida en dicho periodo. Sin embargo, cabe tener presente que en el año 2009 en España no estuvo disponible la vacuna y que, en cualquier caso, la tasa de vacunación de la segunda etapa (11%) continúa siendo baja respecto a lo que sería previsible, por lo que se trataría de otro punto a mejorar en la población general.

La mortalidad global de los pacientes que requirieron ingreso en la UCI fue de alrededor del 22%, similar a los datos previos de la cohorte española y dentro del rango observado en estudios de otros países (14-46%)19,36–38. Además de la coinfección, múltiples factores, como la edad, la enfermedad hematológica, la necesidad de terapias continuas de reemplazo renal, la VM, el virus de la inmunodeficiencia humana, el retraso en el diagnóstico o la adquisición intrahospitalaria de la infección, se han descrito como variables relacionadas de manera independiente con la mortalidad9,12,13,36,37,39–41. De todas ellas, las 2 últimas (retraso diagnóstico y adquisición nosocomial) son las únicas variables modificables en las que, como profesionales sanitarios, hemos podido incidir con posibilidad de mejoría.

En nuestra serie de casos, la mortalidad de los pacientes aumentaba con la edad, siendo esta en la segunda etapa un factor asociado de manera independiente con la mortalidad. De acuerdo con trabajos previos, la enfermedad hematológica se asoció de manera independiente a la mortalidad, no así la inmunosupresión o las neoplasias sólidas. La adquisición intrahospitalaria de la infección también estuvo asociada de manera independiente con la mortalidad en ambas etapas, lo que denota la responsabilidad que el personal sanitario tiene en el control de la transmisión de la infección (lavado de manos, vacunación del personal sanitario o control de los trabajadores sanitarios o los familiares con gripe).

El presente estudio refuerza la necesidad de realizar campañas dirigidas a la sociedad y al personal sanitario para cumplimentar las recomendaciones surgidas fruto del análisis objetivo de datos nacionales e internacionales. Además, refuerza la necesidad de reevaluar periódicamente el efecto de las actuaciones tomadas en enfermedades tan prevalentes como la gripe para poder reorientar nuevas estrategias de actuación. Cabe esperar que se continúe en las próximas temporadas con una disminución de la transmisión intrahospitalaria de la infección, que el diagnóstico o la sospecha precoz se acompañe de un inicio temprano del tratamiento antiviral si este demuestra claros beneficios en la infección grave por influenza A, que la población de riesgo presente un aumento en la tasa de vacunación, que se limite la utilización de la VMNI a casos seleccionados y siga disminuyendo el tratamiento con corticoides en estos pacientes.

El presente trabajo adolece de ciertas limitaciones. Los periodos establecidos se han realizado con base en las recomendaciones aparecidas en el año 2012, quedando en la primera etapa el año de la pandemia que afectó a un mayor número de individuos. Otra limitación se basa en que no se ha podido analizar la recomendación referente a la antibioticoterapia empírica en los casos de coinfección bacteriana por falta de datos, así como el tipo y las dosis de corticoides utilizadas en ambas etapas. Además, solo se incluyeron adultos ingresados en las UCI españolas, lo que hace que no se puedan generalizar los datos a otros países o a niños. Finalmente, el manejo de los pacientes no fue estandarizado y las prácticas se tomaron en cada centro según los protocolos locales. Sin embargo, el presente trabajo tiene la fortaleza de tratarse de un estudio prospectivo, multicéntrico y con muchos pacientes, por lo que podrá ser de utilidad a la hora de reevaluar procedimientos y establecer nuevos objetivos.

El perfil, el diagnóstico y el manejo de los pacientes con gripe A grave (H1N1)pdm09 se ha modificado a lo largo de los años desde la pandemia del 2009, sin haberse detectado cambios en cuanto a la mortalidad. Los pacientes ingresaron más añosos, más graves y con más incidencia de coinfección bacteriana en los últimos años. Las recomendaciones publicadas en el año 2012 por la SEMICYUC desde el GETGAG han influido, en parte, en una mejoría del diagnóstico precoz, en la disminución de la utilización de corticoides y en el aumento del porcentaje de vacunación. Pese a todo, quedan aspectos a mejorar. Disminuir el tiempo entre el inicio de los síntomas y la instauración del tratamiento, limitar la utilización de VMNI a pacientes seleccionados en este grupo de enfermos e incidir más en la vacunación anual en la población de riesgo (que continúa siendo baja) deberían ser algunos de los objetivos en los próximos periodos estacionales.

El registro de pacientes con influenza A ha sido desarrollado por el GETGAG y es propiedad de la SEMICYUC).

J. Marin-Corral: diseño del estudio, recogida de datos, análisis estadístico e interpretación de resultados, redacción del manuscrito.

C. Climent: recogida de datos, redacción del manuscrito.

R. Muñoz, M. Samper, I. Dot y C. Vilà: recogida de datos.

J.R. Masclans: revisión crítica del manuscrito en cuanto al contenido intelectual.

A. Rodríguez: recogida de datos, revisión crítica del manuscrito en cuanto al contenido intelectual.

I. Martin-Loeches: recogida de datos, revisión crítica del manuscrito en cuanto al contenido intelectual.

F. Álvarez-Lerma: diseño del estudio, recogida de datos, interpretación de resultados y revisión crítica del manuscrito.

Los autores no tienen ningún conflicto de intereses que declarar.