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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las benzodiacepinas&#44; representadas principalmente por el midazolam&#44; son y han sido los sedantes m&#225;s empleados en los &#250;ltimos 30 a&#241;os en el paciente cr&#237;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Sin embargo&#44; su relaci&#243;n con el delirium ha llevado a las &#250;ltimas gu&#237;as internacionales publicadas a recomendar evitar su uso&#44; generando as&#237; una corriente de opini&#243;n que defiende su abandono definitivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46; Pero&#44; &#191;es este rechazo completamente justificable&#63;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde principios de siglo el grupo de la Universidad de Vanderbilt &#40;Nashville&#44; EE&#46; UU&#46;&#41;&#44; liderado por el Dr&#46; E&#46;W&#46; Ely&#44; viene demostrando la importancia del delirium en la evoluci&#243;n del paciente cr&#237;tico&#46; El delirium es un fuerte predictor de mayor tiempo de ventilaci&#243;n mec&#225;nica &#40;VM&#41;&#44; mayor duraci&#243;n de la estancia en UCI&#44; costes&#44; deterioro neurocognitivo e incluso de mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Distintos trabajos de este grupo&#44; centrados en la b&#250;squeda de factores de riesgo para delirium&#44; han sugerido su asociaci&#243;n con la exposici&#243;n a benzodiacepinas &#40;loracepam o midazolam&#41;&#44; hecho que a su vez ha sido corroborado por otros autores&#46; Sin embargo&#44; hay que destacar que otras publicaciones inciden en que m&#225;s que el f&#225;rmaco en s&#237;&#44; son la sobresedaci&#243;n&#44; con producci&#243;n de coma&#44; y la duraci&#243;n de este los factores m&#225;s determinantes para su aparici&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; La propia escala PRE-DELIRIC&#44; usada para la predicci&#243;n del delirium en el paciente cr&#237;tico&#44; incluye el coma inducido por f&#225;rmacos&#44; y no el uso de un f&#225;rmaco en particular&#44; como uno de los factores determinantes para su desarrollo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Por otra parte&#44; la incidencia de delirium en el paciente posquir&#250;rgico es tambi&#233;n una complicaci&#243;n frecuente&#44; siendo rara vez el midazolam parte de la estrategia farmacol&#243;gica de la anestesia general&#46; Todo parece indicar que es el exceso de profundidad anest&#233;sica&#44; con producci&#243;n de fases de supresi&#243;n electroencefalogr&#225;fica&#44; el factor m&#225;s asociado con delirium y no el uso de un anest&#233;sico en particular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cabr&#237;a preguntarse si el mecanismo de acci&#243;n del midazolam pudiese ser el responsable de la aparici&#243;n de delirium&#46; Sin embargo&#44; el propofol y los gases inhalados &#40;isoflurano y sevoflurano&#41;&#44; al igual que las benzodiacepinas&#44; act&#250;an ejerciendo su acci&#243;n principal al nivel del receptor GABA y&#44; hasta ahora&#44; no hay datos que indiquen que diferencias en la afinidad por una subunidad u otra de dicho receptor justifiquen la aparici&#243;n de delirium&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Comparado con el propofol y los gases anest&#233;sicos&#44; el midazolam tiene el perfil farmacocin&#233;tico que m&#225;s se afecta en el paciente cr&#237;tico&#44; especialmente en aquellos con un volumen de distribuci&#243;n alterado o en los que existe una insuficiencia renal y&#47;o hep&#225;tica&#46; Adem&#225;s&#44; su metabolismo a nivel del citocromo p450 es susceptible de ser modificado por distintos f&#225;rmacos&#46; Todo ello provoca que el midazolam&#44; empleado en infusi&#243;n continua y sin una cuidosa monitorizaci&#243;n&#44; se acumule y que&#44; una vez suspendido&#44; su efecto residual se prolongue&#44; produciendo un retraso en el despertar y en la liberaci&#243;n de la VM con todas las consecuencias indeseables que esto supone&#46; El midazolam&#44; cuando se compara con el resto de sedantes&#44; se asocia de forma m&#225;s habitual y duradera con un fen&#243;meno de amnesia anter&#243;grada&#44; algo que&#44; sumado al efecto residual del f&#225;rmaco&#44; puede dar lugar a que la valoraci&#243;n del delirium con la escala m&#225;s habitual <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit&#41;</span> en los pacientes con una puntuaci&#243;n en la <span class="elsevierStyleItalic">Richmond Agitation Sedation Scale</span> de &#8211;3 a &#8211;1 sea positiva m&#225;s frecuentemente que con otros sedantes&#46; De hecho&#44; hay estudios que cuando eval&#250;an la presencia de delirium 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas despu&#233;s de la suspensi&#243;n de los sedantes&#44; no encuentran diferencias entre el midazolam y el propofol&#44; lo que parece indicar&#44; una vez m&#225;s&#44; que es el efecto residual del f&#225;rmaco el responsable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Independientemente de las consideraciones expuestas&#44; hay que valorar si con los actuales f&#225;rmacos analgosedantes disponibles sigue siendo necesario el midazolam&#46; Las estrategias de analgosedaci&#243;n recomendadas en el paciente cr&#237;tico priorizan la analgesia y subrayan la importancia de un nivel de sedaci&#243;n que permita la comunicaci&#243;n del paciente&#44; manteniendo su comodidad&#44; siempre que la situaci&#243;n cl&#237;nica lo permita&#46; En estas deseables condiciones se dispone de f&#225;rmacos muy efectivos&#44; y el midazolam no tiene cabida en el arsenal farmacol&#243;gico&#46; Sin embargo&#44; el midazolam tiene su nicho terap&#233;utico en las estrategias de sedaci&#243;n profunda&#44; principalmente si se asocian con periodos de bloqueo neuromuscular&#44; o en aquellos casos en los que la situaci&#243;n cl&#237;nica del paciente&#44; ya sea por shock&#44; inestabilidad hemodin&#225;mica o acidosis l&#225;ctica&#44; haga desaconsejable el uso de propofol o de gases anest&#233;sicos&#46; Adem&#225;s&#44; la hipertrigliceridemia grave&#44; m&#225;s de 800<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl&#44; contraindica el uso de propofol y no existe a&#250;n experiencia contrastada sobre el empleo de gases anest&#233;sicos en administraci&#243;n mayor de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas&#46; El uso continuado de f&#225;rmacos sedantes conlleva una tolerancia inevitable a sus efectos&#44; con necesidades progresivas de aumento de dosificaci&#243;n pudiendo alcanzar dosis t&#243;xicas&#44; lo que hace indispensable disponer de alternativas farmacol&#243;gicas para su control<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En nuestra opini&#243;n el midazolam sigue siendo necesario en las estrategias de analgosedaci&#243;n secuencial de algunos pacientes cr&#237;ticos ventilados&#44; siempre que se cumplan una serie de premisas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Adem&#225;s de tener un coste farmacol&#243;gico directo inferior al de otros sedantes&#44; actualmente no se ha demostrado que el binomio delirium-midazolam sea un efecto farmacodin&#225;mico t&#243;xico del f&#225;rmaco&#44; sino que parece m&#225;s en relaci&#243;n con la habitual sobresedaci&#243;n que se induce cuando se usa y con el efecto sedante residual&#46; La monitorizaci&#243;n estricta de la profundidad de la sedaci&#243;n&#44; as&#237; como una transici&#243;n&#44; en el momento oportuno&#44; a otros f&#225;rmacos sin efecto acumulativo&#44; es fundamental&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La abundante evidencia indica que el delirium es una complicaci&#243;n com&#250;n y grave del paciente cr&#237;tico&#46; M&#225;s que se&#241;alar a un sedante en particular como el culpable de su aparici&#243;n y desarrollo&#44; se debe buscar el v&#237;nculo m&#225;s oportuno entre el sedante y la situaci&#243;n cl&#237;nica&#44; y aplicar estrategias de sedaci&#243;n secuenciales que se ajusten a la evoluci&#243;n cl&#237;nica del paciente&#46; En este proceso se deber&#225; evitar la sobresedaci&#243;n&#44; definida esta como el uso de un nivel de sedaci&#243;n mayor de la precisada por el paciente en un momento dado&#44; y la inducci&#243;n durante la sedaci&#243;n profunda&#44; si esta es necesaria&#44; de fases de supresi&#243;n electroencefalogr&#225;ficas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que nuestro conocimiento sobre el delirium ha mejorado&#44; existen todav&#237;a muchas fisuras en su comprensi&#243;n y solo la investigaci&#243;n encaminada a la b&#250;squeda de factores intr&#237;nsecos personales predisponentes nos ayudar&#225; a calafatearlas y a desentra&#241;ar los mecanismos biol&#243;gicos implicados en su desarrollo&#46;</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Conflicto de intereses</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener conflictos de intereses en relaci&#243;n con esta publicaci&#243;n&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Uso en las estrategias secuenciales de analgosedaci&#243;n en la fase de sedaci&#243;n profunda&#44; si se cumple al menos uno de los siguientes&#58;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Cuando est&#233;n contraindicados o desaconsejados el propofol o los gases anest&#233;sicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Necesidad de bloqueo neuromuscular continuo m&#225;s de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">En estrategias de control del paciente de dif&#237;cil sedaci&#243;n</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Evitar dosis<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;25 mg&#47;kg&#47;h&#46; En caso de no conseguir los objetivos de profundidad de sedaci&#243;n deseados con esta m&#225;xima dosis se deben aplicar estrategias de sedaci&#243;n dif&#237;cil y considerar el cambio&#47;asociaci&#243;n con otros sedantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>El incremento de la dosis en perfusi&#243;n continua debe ir precedido siempre de la administraci&#243;n de una dosis aislada para alcanzar los objetivos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Se debe monitorizar estrictamente la profundidad de la sedaci&#243;n con sistemas de EEG procesado a pie de cama&#44; evitando la inducci&#243;n de periodos de supresi&#243;n electroencefalogr&#225;fica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>La necesidad de mantener el tratamiento con midazolam deber&#225; ser reevaluada diariamente&#44; empleando una sedaci&#243;n secuencial que permita su suspensi&#243;n precoz&#44; cuando la situaci&#243;n cl&#237;nica lo permita&#44; con cambio a otros sedantes sin poder acumulativo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Evitar su administraci&#243;n prolongada&#44; m&#225;s de 5 d&#237;as&#44; para disminuir la incidencia de tolerancia y deprivaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>El midazolam ha de suspenderse al menos 48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas antes de la previsi&#243;n del inicio de las desconexiones de la ventilaci&#243;n mec&#225;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Vol. 48. Núm. 3.
Páginas 174-176 (marzo 2024)
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PRO-CON en Medicina Intensiva
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Papel actual del midazolam en la sedación del paciente crítico ventilado. A favor
Current role of midazolam in sedation of the ventilated critically ill patient: in favour
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Sara Alcántara Carmona, Carlos Chamorro-Jambrina
Autor para correspondencia
carlos.chamorro@salud.madrid.org

Autor para correspondencia.
Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Universitario Puerta de Hierro-Majadahonda, Madrid, España
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Tabla 1. Recomendaciones para el uso de midazolam en la sedación continua del paciente crítico en ventilación mecánica
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Las benzodiacepinas, representadas principalmente por el midazolam, son y han sido los sedantes más empleados en los últimos 30 años en el paciente crítico1. Sin embargo, su relación con el delirium ha llevado a las últimas guías internacionales publicadas a recomendar evitar su uso, generando así una corriente de opinión que defiende su abandono definitivo2,3. Pero, ¿es este rechazo completamente justificable?

Desde principios de siglo el grupo de la Universidad de Vanderbilt (Nashville, EE. UU.), liderado por el Dr. E.W. Ely, viene demostrando la importancia del delirium en la evolución del paciente crítico. El delirium es un fuerte predictor de mayor tiempo de ventilación mecánica (VM), mayor duración de la estancia en UCI, costes, deterioro neurocognitivo e incluso de mortalidad4. Distintos trabajos de este grupo, centrados en la búsqueda de factores de riesgo para delirium, han sugerido su asociación con la exposición a benzodiacepinas (loracepam o midazolam), hecho que a su vez ha sido corroborado por otros autores. Sin embargo, hay que destacar que otras publicaciones inciden en que más que el fármaco en sí, son la sobresedación, con producción de coma, y la duración de este los factores más determinantes para su aparición5. La propia escala PRE-DELIRIC, usada para la predicción del delirium en el paciente crítico, incluye el coma inducido por fármacos, y no el uso de un fármaco en particular, como uno de los factores determinantes para su desarrollo6. Por otra parte, la incidencia de delirium en el paciente posquirúrgico es también una complicación frecuente, siendo rara vez el midazolam parte de la estrategia farmacológica de la anestesia general. Todo parece indicar que es el exceso de profundidad anestésica, con producción de fases de supresión electroencefalográfica, el factor más asociado con delirium y no el uso de un anestésico en particular7.

Cabría preguntarse si el mecanismo de acción del midazolam pudiese ser el responsable de la aparición de delirium. Sin embargo, el propofol y los gases inhalados (isoflurano y sevoflurano), al igual que las benzodiacepinas, actúan ejerciendo su acción principal al nivel del receptor GABA y, hasta ahora, no hay datos que indiquen que diferencias en la afinidad por una subunidad u otra de dicho receptor justifiquen la aparición de delirium.

Comparado con el propofol y los gases anestésicos, el midazolam tiene el perfil farmacocinético que más se afecta en el paciente crítico, especialmente en aquellos con un volumen de distribución alterado o en los que existe una insuficiencia renal y/o hepática. Además, su metabolismo a nivel del citocromo p450 es susceptible de ser modificado por distintos fármacos. Todo ello provoca que el midazolam, empleado en infusión continua y sin una cuidosa monitorización, se acumule y que, una vez suspendido, su efecto residual se prolongue, produciendo un retraso en el despertar y en la liberación de la VM con todas las consecuencias indeseables que esto supone. El midazolam, cuando se compara con el resto de sedantes, se asocia de forma más habitual y duradera con un fenómeno de amnesia anterógrada, algo que, sumado al efecto residual del fármaco, puede dar lugar a que la valoración del delirium con la escala más habitual (Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit) en los pacientes con una puntuación en la Richmond Agitation Sedation Scale de –3 a –1 sea positiva más frecuentemente que con otros sedantes. De hecho, hay estudios que cuando evalúan la presencia de delirium 48horas después de la suspensión de los sedantes, no encuentran diferencias entre el midazolam y el propofol, lo que parece indicar, una vez más, que es el efecto residual del fármaco el responsable8.

Independientemente de las consideraciones expuestas, hay que valorar si con los actuales fármacos analgosedantes disponibles sigue siendo necesario el midazolam. Las estrategias de analgosedación recomendadas en el paciente crítico priorizan la analgesia y subrayan la importancia de un nivel de sedación que permita la comunicación del paciente, manteniendo su comodidad, siempre que la situación clínica lo permita. En estas deseables condiciones se dispone de fármacos muy efectivos, y el midazolam no tiene cabida en el arsenal farmacológico. Sin embargo, el midazolam tiene su nicho terapéutico en las estrategias de sedación profunda, principalmente si se asocian con periodos de bloqueo neuromuscular, o en aquellos casos en los que la situación clínica del paciente, ya sea por shock, inestabilidad hemodinámica o acidosis láctica, haga desaconsejable el uso de propofol o de gases anestésicos. Además, la hipertrigliceridemia grave, más de 800mg/dl, contraindica el uso de propofol y no existe aún experiencia contrastada sobre el empleo de gases anestésicos en administración mayor de 24horas. El uso continuado de fármacos sedantes conlleva una tolerancia inevitable a sus efectos, con necesidades progresivas de aumento de dosificación pudiendo alcanzar dosis tóxicas, lo que hace indispensable disponer de alternativas farmacológicas para su control9.

En nuestra opinión el midazolam sigue siendo necesario en las estrategias de analgosedación secuencial de algunos pacientes críticos ventilados, siempre que se cumplan una serie de premisas (tabla 1). Además de tener un coste farmacológico directo inferior al de otros sedantes, actualmente no se ha demostrado que el binomio delirium-midazolam sea un efecto farmacodinámico tóxico del fármaco, sino que parece más en relación con la habitual sobresedación que se induce cuando se usa y con el efecto sedante residual. La monitorización estricta de la profundidad de la sedación, así como una transición, en el momento oportuno, a otros fármacos sin efecto acumulativo, es fundamental.

Tabla 1.

Recomendaciones para el uso de midazolam en la sedación continua del paciente crítico en ventilación mecánica

Uso en las estrategias secuenciales de analgosedación en la fase de sedación profunda, si se cumple al menos uno de los siguientes: 
Cuando estén contraindicados o desaconsejados el propofol o los gases anestésicos 
Necesidad de bloqueo neuromuscular continuo más de 24horas 
En estrategias de control del paciente de difícil sedación 
Evitar dosis>0,25 mg/kg/h. En caso de no conseguir los objetivos de profundidad de sedación deseados con esta máxima dosis se deben aplicar estrategias de sedación difícil y considerar el cambio/asociación con otros sedantes 
El incremento de la dosis en perfusión continua debe ir precedido siempre de la administración de una dosis aislada para alcanzar los objetivos 
Se debe monitorizar estrictamente la profundidad de la sedación con sistemas de EEG procesado a pie de cama, evitando la inducción de periodos de supresión electroencefalográfica 
La necesidad de mantener el tratamiento con midazolam deberá ser reevaluada diariamente, empleando una sedación secuencial que permita su suspensión precoz, cuando la situación clínica lo permita, con cambio a otros sedantes sin poder acumulativo 
Evitar su administración prolongada, más de 5 días, para disminuir la incidencia de tolerancia y deprivación 
El midazolam ha de suspenderse al menos 48horas antes de la previsión del inicio de las desconexiones de la ventilación mecánica 

EEG: electroencefalograma.

La abundante evidencia indica que el delirium es una complicación común y grave del paciente crítico. Más que señalar a un sedante en particular como el culpable de su aparición y desarrollo, se debe buscar el vínculo más oportuno entre el sedante y la situación clínica, y aplicar estrategias de sedación secuenciales que se ajusten a la evolución clínica del paciente. En este proceso se deberá evitar la sobresedación, definida esta como el uso de un nivel de sedación mayor de la precisada por el paciente en un momento dado, y la inducción durante la sedación profunda, si esta es necesaria, de fases de supresión electroencefalográficas10.

A pesar de que nuestro conocimiento sobre el delirium ha mejorado, existen todavía muchas fisuras en su comprensión y solo la investigación encaminada a la búsqueda de factores intrínsecos personales predisponentes nos ayudará a calafatearlas y a desentrañar los mecanismos biológicos implicados en su desarrollo.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de intereses en relación con esta publicación.

Agradecimientos

Al Dr. M.A. Romera por su revisión del texto y las aportaciones realizadas.

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