El midazolam es una benzodiacepina de uso todavía rutinario en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) para la sedación del paciente ventilado1. Como fármaco de acción corta, potente y que causa menos inestabilidad hemodinámica, se podría acercar al sedante ideal si no fuera porque tiene gran poder acumulativo debido a su farmacocinética. Se debe a su liposolubilidad y gran volumen de distribución, lo cual se agrava en pacientes obesos, con insuficiencia hepática y/o renal.
El midazolam es hidroxilado por el CYP3A4 a hidroxi-midazolam, el cual es farmacológicamente menos activo que el fármaco original. Entre 50 y 70% del midazolam se elimina por orina en las siguientes 24 horas como hidroxi-midazolam. Debido su metabolismo hepático, la disfunción hepática también afecta al metabolismo del mismo. De la misma forma, en los pacientes con insuficiencia renal aumenta las concentraciones de hidroxi-midazolam que favorece un incremento de su actividad farmacológica. Por ello, puede producir sobresedación durante su uso2, tarda en eliminarse y es frecuente la deprivación tras su retirada.
Además, en ocasiones no somos conscientes de las dosis administradas en perfusión continua. Por ejemplo, una dosis de midazolam a 10 mg por hora implica una dosis diaria de 240 mg, 480 mg en dos días o 1.200 mg cada cinco días, es decir, 80 ampollas de 15 mg o 240 ampollas de 5 mg.
Estudios comparativos entre midazolam y otros hipnóticos, como propofol o isoflurano, así como estudios comparativos entre sedación benzodiacepínica y no benzodiacepínica concluyen en la conveniencia de evitar las benzodiacepinas en el paciente crítico debido a que su uso se asocia a retraso en el despertar y en la extubación, mayor estancia media en UCI y en hospital, a mayor riesgo de delirium y disfunción cognitiva3 y a mayor mortalidad4,5. Esto condiciona que las últimas guías de práctica clínica internacionales desaconsejen el uso de benzodiacepinas y, en concreto, de las perfusiones de midazolam6.
A pesar de la evidencia científica y las recomendaciones publicadas, el uso de midazolam en el paciente crítico todavía es muy amplio1. Las causas de este hecho son múltiples: la falta de un grupo de trabajo interno que lidere el cambio de paradigma, la resistencia a modificar prácticas rutinarias establecidas durante años o la sencillez que produce utilizar una única perfusión de midazolam como hipnótico. También se utiliza en la sedación en pacientes con compromiso hemodinámico, debido a que produce menos hipotensión y no existe evidencia sólida en poblaciones específicas de pacientes críticos. Scherer et al. mostró en un estudio retrospectivo una mayor mortalidad del midazolam frente a propofol en pacientes con shock cardiogénico7.
Una monitorización adecuada es imprescindible para evitar la sobresedación, especialmente en pacientes con sedación profunda y bloqueantes neuromusculares en los que deben utilizarse dispositivos electroencefalográficos continuos. Sin embargo, a pesar de una monitorización adecuada, las características farmacocinéticas del midazolam, con mayor vida media que el propofol o el isoflurano y su mayor poder acumulativo, no impiden que una vez retirada la sedación el paciente tarde más tiempo en despertar. De hecho, la sedación profunda con benzodiacepinas tiene más riesgo de delirium postextubación que la sedación con otros fármacos8.
Existen casos, y no de forma excepcional, que tras días de perfusión de midazolam y ante un intento de realizar sedación dinámica a fármacos de vida media más corta o intento de despertar para realizar el destete de la ventilación mecánica invasiva, estos pacientes no despiertan durante días, siendo difícil de distinguir el efecto del midazolam de un daño cerebral adquirido9. Estos pacientes acaban siendo sometidos a pruebas de imagen, electroencefalogramas y/o flumazenilo.
En la actualidad, y para las indicaciones establecidas de sedación moderada o profunda, existen otras alternativas a la sedación con benzodiacepinas, tales como el propofol, la ketamina o la sedación inhalatoria con isoflurano10 (tabla 1). Estos fármacos permiten realizar una sedación efectiva sin acumulación orgánica y con un rápido tiempo de despertar, evitando los inconvenientes de la sedación con midazolam.
Farmacocinética y farmacodinámica de los hipnóticos utilizados para la sedación moderada y profunda en UCI
| Midazolam | Propofol | Ketamina | Isoflurano | |
|---|---|---|---|---|
| Receptor al que se une | GABA | GABA | NMDA | GABA |
| Biodisponibilidad | > 90% | > 90% | 80% | |
| Unión a proteínas | 95%, albúmina | 97%, Albúmina | - | |
| Vida media | 1,8-3 horas.Se alarga hasta 3 veces en ancianos y hasta 6 en perfusión continua | 2-4 min (vida media rápida de distribución)30-60 min (vida media lenta de distribución)4-7 horas (vida media terminal) | Menor de 10 minutos | 15 minutos |
| Metabolitos activos | Hidroxi-midazolam, farmacológicamente activo | No | Norketamina, que se hidroliza y conjuga para pasar a inactivo | No |
| Metabolización | Hepática en el 40-50%, por el citocromo CYP3A4 | Hepática, por conjugación glucurónida | Hepática, por demetilación por el citocromo P450 | 0,2% del flúor se convierte en fluoruro y ácido trifluoroacético de eliminación renal |
| Eliminación | 60-80% se elimina como glucurónido-alfa-hidroxi-midazolam | Urinaria en el plazo de 24 h | Renal (95%) | Pulmonar (95%) de forma inalterada |
Las benzodiacepinas deberían estar restringidas en nuestra práctica clínica diaria en el paciente crítico. Por vía enteral tienen un papel en la prevención o manejo de la deprivación y en el delirium alcohólico. En bolo intravenoso puede estar indicado en la hipnosis de un procedimiento, en el control agudo de un estatus epiléptico o en el control emergente de una agitación psicomotriz con riesgo para el paciente o el personal y cuya causa no sea el dolor. En perfusión intravenosa continua, sus indicaciones residuales deberían ser el confort en el fin de vida y en la hipertensión intracraneal cuando propofol, ketamina o isoflurano no se puedan utilizar.
La sedación en UCI debe ser utilizada no solo para dar comodidad a los pacientes críticos, también debemos prevenir el síndrome postcuidados intensivos, procurando que los pacientes al alta de UCI se encuentren en el mejor estado clínico posible evitando añadir problemas de seguridad como delirium o sobresedación. Este hecho también nos permite realizar una buena gestión de camas en la UCI, facilitando el ingreso de otros pacientes críticos y haciendo de esta forma nuestra gestión más eficaz y eficiente. El facilitar la interacción paciente-familia-personal sanitario también es un aspecto fundamental que humaniza la asistencia clínica.
Varios estudios avalan que los regímenes de sedación sin benzodiacepinas son más coste-efectivos que los que usan benzodiacepinas, a pesar de que el coste de adquisición de estos últimos fármacos sea menor. Esta reducción general de costes probablemente se deba a una disminución de la duración de la ventilación mecánica y de los días de estancia en UCI con el empleo de sedantes no benzodiacepínicos, incluida la sedación inhalatoria.
En resumen, una menor estancia, una mayor disponibilidad de camas, junto a la mejoría funcional de los pacientes al alta de UCI y a un menor coste global por paciente, hacen que la elección de los sedantes de nuestros pacientes sea un aspecto fundamental en su manejo, y la perfusión de midazolam durante la ventilación mecánica no favorece ninguna de estas premisas.
